Um estudo de copanlisib combinado com rucaparib em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão

1. Idade ≥ 18 anos
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
3. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
4. Câncer de próstata confirmado histologicamente. O tratamento de células pequenas emergentes/NEPC (câncer de próstata neuroendócrino) é permitido, mas o carcinoma de células pequenas de novo da próstata é excluído.
5. Câncer de próstata metastático progressivo apesar dos níveis castrados de testosterona (< 50 ng/dL).
6. Os pacientes podem ter doença não mensurável OU doença mensurável (pelos critérios RECIST)

7. Doença progressiva durante o tratamento (ou dentro de 4 semanas após a conclusão) com abiraterona, enzalutamida e/ou apalutamida com base em qualquer um dos seguintes:

   • Para pacientes com doença mensurável, progressão pelos critérios RECIST 1.1
   • A evidência de PSA para câncer de próstata progressivo consiste em um nível de PSA de pelo menos 2 ng/ml que aumentou em pelo menos 2 ocasiões sucessivas, com pelo menos uma semana de intervalo. Se o valor de PSA confirmatório for menor que o valor de PSA de triagem, será necessário um teste adicional para aumento de PSA para documentar a progressão para fins de elegibilidade
   • Cintilografia óssea com radionuclídeo: Pelo menos dois novos focos consistentes com lesões metastáticas
8. Testosterona < 50 ng/dL. Os pacientes devem continuar a privação androgênica primária com um análogo de LHRH se não tiverem sido submetidos a orquiectomia bilateral.
9. A terapia prévia com taxano nas configurações de castração sensível ou resistente à castração será permitida. O tratamento prévio com rádio-223 ou sipuleucel-T é permitido, mas não obrigatório.
10. Nenhuma outra terapia sistêmica para câncer de próstata dentro de 21 dias antes do ciclo 1 dia 1 da terapia do estudo ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do dia 1 da terapia do estudo.
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) obtido durante a triagem

12. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula óssea dentro de 14 dias após a inclusão no estudo, conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100.000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que em anticoagulação crônica e estável no momento da entrada no estudo
    • Bilirrubina ≤1,5 ​​x limite superior normal institucional (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert, que pode ter bilirrubina total <3,0 mg/dL
    • AST/ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
    • Lipase ≤ 1,5 x LSN
    • HbA1c < 8,5%
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN (limite superior do normal) ou depuração de creatinina ≥ 45 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault)
13. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo com espermicida durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 6 meses após a interrupção do tratamento, mesmo se o paciente for vasectomizado para evitar a liberação do medicamento via fluido seminal.
14. Os pacientes devem concordar em fornecer tecido tumoral, seja fresco ou espécime de arquivo do tumor primário e/ou lesão metastática, se disponível. A disponibilidade de tecido não será necessária para inscrição.
15. Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados na instituição.
16. Somente durante a fase 2, os pacientes serão obrigados a ter mutações nos genes de reparo do DNA com base em testes moleculares realizados no DNA germinativo, tecido de câncer de próstata ou ctDNA. Mutações qualificadoras (ou seja, alterações deletérias/patogênicas) em pelo menos um dos seguintes genes envolvidos com o reparo por recombinação homóloga serão necessários: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, e RAD54L. Variantes de significado desconhecido em um dos genes acima não são elegíveis.

Critério de exclusão

1. História de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda.
2. Durante a fase 2, os pacientes não devem ter recebido tratamento anterior com uma quimioterapia citotóxica prejudicial ao DNA (por exemplo, quimioterapia prévia à base de platina e mitoxantrona não são permitidos) ou inibidor de PARP. O tratamento prévio com inibidor de PARP é permitido durante o escalonamento de dose da fase I.
3. doença leptomeníngea ou metastática do SNC não tratada; pacientes com doença tratada podem ser elegíveis se clinicamente estáveis ​​por 4 semanas após a radiação ou cirurgia, incluindo aqueles com histórico de compressão da medula espinhal que receberam tratamento definitivo. Se os pacientes estiverem recebendo esteróides como adjuvantes para tratamento de doença leptomeníngea ou doença metastática do SNC, a dose deve ser estável por 4 semanas antes do dia 1 do ciclo 1.

4. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia ou stent coronário) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem. Pacientes com fibrilação ou flutter atrial controlados por frequência são permitidos.
   • QTcF > 470 ms na triagem de ECG de 12 derivações
   • Cardiomiopatia documentada
5. Hipertensão não controlada clinicamente significativa (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal). Para efeitos deste protocolo, a definição de hipertensão não controlada baseia-se em persistente (≥72 horas) e sintomática.
6. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início da medicação do estudo. No entanto, pacientes com trombose venosa, incluindo embolia pulmonar, que estão em anticoagulação estável (mais de 1 mês sem sangramento com uma dose estável) são permitidos. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica descontrolada. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
7. História ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa e/ou função pulmonar gravemente prejudicada. História de insuficiência renal que requer diálise peritoneal ou hemodiálise. História de cirrose Child-Pugh B ou C. Má absorção intestinal.
8. Infecções ativas e clinicamente graves de CTCAE (v 5.0) Grau ≥ 2 ou a critério do investigador.
9. História de infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) definida como CD4 < 200 células/mm3 ou carga viral detectável não é permitida.
10. Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de vírus da hepatite de rotina. Os pacientes positivos para HBsAg ou HBcAb serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA. Esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Os pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA.
11. História prévia ou concomitante de malignidades dentro de 5 anos antes do tratamento do estudo, exceto para carcinoma cervical in situ tratado curativamente, câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga superficial (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor invade a lâmina própria]) ou outro tumor T1 que foi removido cirurgicamente com baixa chance de recorrência nos próximos 3 anos.
12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas de teste, classes de drogas de teste ou excipientes na formulação
13. Abuso contínuo de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
14. Radiação prévia dentro de 7 dias após o início do medicamento. Cirurgia de grande porte prévia, biópsia aberta ou trauma significativo dentro de 28 dias após o início do medicamento.
15. Pacientes com doenças psiquiátricas graves/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo no julgamento do investigador do estudo
16. O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
17. Terapia imunossupressora em andamento. Os pacientes podem estar recebendo até 10mg/dia de prednisona.
18. Radioterapia ou imunoterapia/quimioterapia menos de 2 semanas antes do início do tratamento. Será necessário um período de wash-out de 2 meses de radiofármacos, como rádio-223 e 177Lu-PSMA, entre outros.
19. Fatores de crescimento mielóide dentro de 14 dias antes do tratamento.
20. Transfusão de sangue ou plaquetas menos de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1.
21. História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
22. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início do tratamento, ou não se recuperou de efeitos colaterais graves; biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início do tratamento.
23. Terapia antiarrítmica para arritmias ventriculares. O uso de amiodarona e propafenona para controle da frequência de fibrilação atrial é permitido.
24. Uso de inibidores e indutores do CYP3A4. Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepristona, posaconazol, ombitasvir, idelalisibe, cobicistate, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e indutores (apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, fosfenitoína, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina) não é permitido. Rucaparibe é um inibidor moderado de CYP1A2 e um inibidor fraco de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e nenhum medicamento específico é contra-indicado, mas pode ser necessário ajuste de dose de medicação concomitante