Un estudio de copanlisib combinado con rucaparib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión

1. Edad ≥ 18 años
2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
3. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
4. Cáncer de próstata confirmado histológicamente. Se permite el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas emergente del tratamiento, pero se excluye el carcinoma de próstata de células pequeñas de novo.
5. Cáncer de próstata metastásico progresivo a pesar de los niveles de castración de testosterona (< 50 ng/dL).
6. Los pacientes pueden tener una enfermedad no medible O una enfermedad medible (según los criterios RECIST)

7. Enfermedad progresiva durante el tratamiento (o dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización) con abiraterona, enzalutamida y/o apalutamida según cualquiera de los siguientes:

   • Para pacientes con enfermedad medible, progresión según los criterios RECIST 1.1
   • La evidencia de PSA para el cáncer de próstata progresivo consiste en un nivel de PSA de al menos 2 ng/ml que ha aumentado en al menos 2 ocasiones sucesivas, con al menos una semana de diferencia. Si el valor de PSA de confirmación es menor que el valor de PSA de detección, se requerirá una prueba adicional para determinar el aumento de PSA a fin de documentar la progresión a efectos de elegibilidad.
   • Gammagrafía ósea con radionúclidos: al menos dos nuevos focos compatibles con lesiones metastásicas
8. Testosterona < 50 ng/dL. Los pacientes deben continuar con la deprivación primaria de andrógenos con un análogo de LHRH si no se han sometido a una orquiectomía bilateral.
9. Se permitirá la terapia previa con taxano en entornos sensibles a la castración o resistentes a la castración. Se permite el tratamiento previo con radio-223 o sipuleucel-T, pero no es obligatorio.
10. Ninguna otra terapia sistémica para el cáncer de próstata dentro de los 21 días anteriores al día 1 del ciclo 1 de la terapia del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del día 1 de la terapia del estudio.
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) obtenido durante la selección

12. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea dentro de los 14 días posteriores a la inclusión en el estudio, como se define a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100.000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN a menos que esté en tratamiento anticoagulante crónico y estable en el momento del ingreso al estudio
    • Bilirrubina ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad (LSN), excepto en el caso de hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert, que puede tener una bilirrubina total <3,0 mg/dL
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
    • Lipasa ≤ 1,5 x LSN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN (límite superior de lo normal) o aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/minuto (usando la fórmula de Cockcroft/Gault)
13. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón con espermicida durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 6 meses después de suspender el tratamiento, incluso si el paciente está vasectomizado para evitar la liberación del medicamento a través del líquido seminal.
14. Los pacientes deben aceptar proporcionar tejido tumoral, ya sea muestra fresca o de archivo del tumor primario y/o lesión metastásica, si está disponible. No se requerirá la disponibilidad de tejido para la inscripción.
15. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados en la institución.
16. Solo durante la fase 2, se requerirá que los pacientes tengan mutaciones en los genes de reparación del ADN según las pruebas moleculares realizadas en el ADN de la línea germinal, el tejido del cáncer de próstata o el ctDNA. Las mutaciones calificadas (es decir, alteraciones nocivas/patógenas) en al menos uno de los siguientes genes implicados en la reparación por recombinación homóloga: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, y RAD54L. Las variantes de significado desconocido en uno de los genes anteriores no son elegibles.

Criterio de exclusión

1. Antecedentes de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda.
2. Durante la fase 2, los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con quimioterapia citotóxica que dañe el ADN (p. quimioterapia previa basada en platino y mitoxantrona no están permitidas) o inhibidor de PARP. Se permite el tratamiento previo con inhibidor de PARP durante el aumento de dosis de la fase I.
3. Enfermedad leptomeníngea o metastásica del SNC no tratada; los pacientes con enfermedad tratada pueden ser elegibles si están clínicamente estables durante 4 semanas después de la radiación o la cirugía, incluidos aquellos con antecedentes de compresión de la médula espinal que han recibido tratamiento definitivo. Si los pacientes reciben esteroides como complemento del tratamiento de la enfermedad leptomeníngea o enfermedad metastásica del SNC, la dosis debe ser estable durante 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1.

4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción en los 12 meses anteriores a la selección. Se permiten pacientes con fibrilación o aleteo auricular de frecuencia controlada.
   • QTcF > 470 milisegundos en la detección de ECG de 12 derivaciones
   • Miocardiopatía documentada
5. Hipertensión no controlada clínicamente significativa (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo). A los efectos de este protocolo, la definición de hipertensión no controlada se basa en persistente (≥72 horas) y sintomática.
6. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio. Sin embargo, se permite el uso de pacientes con trombosis venosa, incluida una embolia pulmonar, que hayan recibido anticoagulación estable (más de 1 mes sin sangrado con una dosis estable). Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica no controlada. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio
7. Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa y/o función pulmonar gravemente deteriorada. Antecedentes de insuficiencia renal que requiera diálisis peritoneal o hemodiálisis. Antecedentes de cirrosis Child-Pugh B o C. Malabsorción intestinal.
8. Infecciones activas clínicamente graves de CTCAE (v 5.0) Grado ≥ 2 o según criterio del investigador.
9. No se permiten antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada definida como CD4 < 200 células/mm3 o carga viral detectable.
10. Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb serán elegibles si son negativos para HBV-DNA. Estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-HCV serán elegibles si son negativos para HCV-RNA.
11. Antecedentes previos o concurrentes de neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga superficial (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor invade la lámina propia]) u otro tumor T1 que se haya extirpado quirúrgicamente con una probabilidad baja de recurrencia en los próximos 3 años.
12. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación
13. Abuso continuo de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
14. Radiación previa dentro de los 7 días posteriores al inicio del fármaco. Cirugía mayor previa, biopsia abierta o trauma significativo dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco.
15. Pacientes con enfermedades psiquiátricas graves/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio a juicio del investigador del estudio
16. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
17. Terapia inmunosupresora en curso. Los pacientes pueden estar recibiendo hasta 10 mg/día de prednisona.
18. Radioterapia o inmuno-/quimioterapia menos de 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Se requerirá un período de lavado de 2 meses de radiofármacos como radio-223 y 177Lu-PSMA, entre otros.
19. Factores de crecimiento mieloide dentro de los 14 días previos al tratamiento.
20. Transfusión de sangre o plaquetas menos de 7 días antes del ciclo 1 día 1.
21. Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano.
22. Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática importante (a juicio del investigador) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento, o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes; biopsia abierta dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento.
23. Tratamiento antiarrítmico de las arritmias ventriculares. Se permite el uso de amiodarona y propafenona para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular.
24. Uso de inhibidores e inductores de CYP3A4. Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepristona, posaconazol, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores (apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, fosfenitoína, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina) no está permitido. Rucaparib es un inhibidor moderado de CYP1A2 y un inhibidor débil de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 y ningún medicamento específico está contraindicado, pero puede ser necesario ajustar la dosis de la medicación concurrente.