Исследование комбинации копанлисиба с рукапарибом у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы

Критерии включения

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
3. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
4. Гистологически подтвержденный рак простаты. Мелкоклеточный/NEPC (нейроэндокринный рак предстательной железы), возникающий после лечения, допускается, но мелкоклеточная карцинома предстательной железы de novo исключается.
5. Прогрессирующий метастатический рак предстательной железы, несмотря на кастрированный уровень тестостерона (< 50 нг/дл).
6. Пациенты могут иметь либо неизмеримое заболевание, либо измеримое заболевание (по критериям RECIST).

7. Прогрессирование заболевания во время лечения (или в течение 4 недель после его завершения) абиратероном, энзалутамидом и/или апалутамидом на основании любого из следующих признаков:

   • Для пациентов с измеримым заболеванием прогрессирование по критериям RECIST 1.1
   • Доказательством ПСА прогрессирующего рака предстательной железы является уровень ПСА не менее 2 нг/мл, который повышался, по крайней мере, в 2 последовательных случаях с интервалом не менее одной недели. Если подтверждающее значение ПСА меньше, чем скрининговое значение ПСА, то потребуется дополнительный тест на повышение уровня ПСА, чтобы задокументировать прогрессирование для целей соответствия требованиям.
   • Радионуклидное сканирование костей: не менее двух новых очагов, соответствующих метастатическим поражениям.
8. Тестостерон < 50 нг/дл. Пациенты должны продолжать первичную андрогенную депривацию аналогом ЛГРГ, если они не перенесли двустороннюю орхиэктомию.
9. Предварительная терапия таксаном в условиях, чувствительных к кастрации или резистентных к кастрации, будет разрешена. Предварительное лечение радием-223 или сипулеуцелом-Т разрешено, но не обязательно.
10. Никакой другой системной терапии рака предстательной железы в течение 21 дня до 1-го цикла исследуемой терапии или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня исследуемой терапии.
11. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 % по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), полученной во время скрининга.

12. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение 14 дней после включения в исследование, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
    • ПВ/МНО ≤ 1,5 x ВГН, если на момент включения в исследование не проводится хроническая и стабильная антикоагулянтная терапия.
    • Билирубин ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3,0 мг/дл
    • АСТ/АЛТ ≤ 3 х ВГН (≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени)
    • Липаза ≤ 1,5 х ВГН
    • HbA1c < 8,5 %
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN (верхняя граница нормы) или клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
13. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив со спермицидом во время полового акта во время приема препарата и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, даже если пациенту была проведена вазэктомия, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
14. Пациенты должны дать согласие на предоставление опухолевой ткани, либо свежей, либо архивного образца первичной опухоли и/или метастатического поражения, если таковые имеются. Наличие ткани не требуется для зачисления.
15. Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации на исследование. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные визиты и осмотры в учреждении.
16. Только во время фазы 2 пациенты должны будут иметь мутации в генах репарации ДНК на основе молекулярных тестов, проведенных на ДНК зародышевой линии, ткани рака предстательной железы или ctDNA. Квалификационные мутации (т.е. вредные/патогенные изменения) по крайней мере в одном из следующих генов, участвующих в гомологичной рекомбинационной репарации: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, и РАД54Л. Варианты с неизвестным значением в одном из вышеуказанных генов не подходят.

Критерий исключения

1. История миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.
2. Во время фазы 2 пациенты не должны ранее получать цитотоксическую химиотерапию, повреждающую ДНК (например, предшествующая химиотерапия на основе препаратов платины и митоксантрон не допускаются) или ингибитор PARP. Предварительное лечение ингибитором PARP допускается во время фазы I повышения дозы.
3. Нелеченое лептоменингеальное или метастатическое заболевание ЦНС; пациенты с пролеченным заболеванием могут иметь право на участие, если они клинически стабильны в течение 4 недель после облучения или хирургического вмешательства, включая пациентов с компрессией спинного мозга в анамнезе, которые получили радикальное лечение. Если пациенты получают стероиды в качестве дополнения к лечению лептоменингеального заболевания или метастатического поражения ЦНС, доза должна быть стабильной в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1.

4. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:

   • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
   • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • История любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение 12 месяцев после скрининга. Допускаются пациенты с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий, контролируемой по частоте.
   • QTcF > 470 мс при скрининге ЭКГ в 12 отведениях
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
5. Клинически значимая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение). Для целей данного протокола определение неконтролируемой гипертензии основано на персистирующей (≥72 часов) и симптоматической.
6. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Тем не менее, пациентам с венозным тромбозом, включая легочную эмболию, которые находились на стабильной антикоагулянтной терапии (более 1 месяца без кровотечения на стабильной дозе), разрешено. Пациенты с признаками или историей неконтролируемого геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
7. Наличие в анамнезе или одновременное состояние клинически значимого интерстициального заболевания легких и/или тяжелое нарушение функции легких. Почечная недостаточность в анамнезе, требующая перитонеального диализа или гемодиализа. История цирроза печени по Чайлд-Пью B или C. Кишечная мальабсорбция.
8. Активные, клинически серьезные инфекции CTCAE (v 5.0) степени ≥ 2 или по усмотрению исследователя.
9. История неконтролируемой инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), определяемой как CD4 < 200 клеток/мм3 или определяемая вирусная нагрузка, не допускается.
10. Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели по вирусам гепатита. Пациенты с положительным результатом на HBsAg или HBcAb будут иметь право на участие, если у них отрицательный результат на ДНК HBV. Эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении РНК ВГС.
11. Злокачественные новообразования в анамнезе или в анамнезе в течение 5 лет до начала лечения, за исключением карциномы шейки матки, подвергнутой радикальному лечению in situ, немеланомного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль in situ]. инвазирует lamina propria]) или другую опухоль T1, которая была удалена хирургическим путем с низкой вероятностью рецидива в течение следующих 3 лет.
12. Известная гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов, классов испытуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе.
13. Продолжающееся злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
14. Предварительное облучение в течение 7 дней после начала приема препарата. Предшествующая серьезная операция, открытая биопсия или серьезная травма в течение 28 дней после начала приема препарата.
15. Пациенты с тяжелым психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые, по мнению исследователя, ограничивают выполнение требований исследования.
16. Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
17. Постоянная иммуносупрессивная терапия. Пациенты могут получать до 10 мг преднизона в день.
18. Лучевая терапия или иммуно-/химиотерапия менее чем за 2 недели до начала лечения. Потребуется период вымывания в течение 2 месяцев от радиофармпрепаратов, таких как радий-223 и 177Lu-PSMA среди прочих.
19. Миелоидные факторы роста в течение 14 дней до начала лечения.
20. Переливание крови или тромбоцитов менее чем за 7 дней до цикла 1 день 1.
21. История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
22. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала лечения или не оправившиеся от серьезных побочных эффектов; открытая биопсия в течение 7 дней до начала лечения.
23. Антиаритмическая терапия желудочковых аритмий. Допускается использование амиодарона и пропафенона для контроля частоты фибрилляции предсердий.
24. Применение ингибиторов и индукторов CYP3A4. Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, дарунавира, индинавира, лопинавира, мифепристона, позаконазола, омбитасвира, иделализиба, кобицистата, атазанавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и индукторов (апалутамида, карбамазепина, энзалутамид, фосфенитоин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифампицин) не допускается. Рукапариб является умеренным ингибитором CYP1A2 и слабым ингибитором CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и нет противопоказаний к конкретным лекарствам, но может потребоваться коррекция дозы одновременного лечения.