En studie av Copanlisib kombinert med Rucaparib hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier

1. Alder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
3. Forventet levetid på minst 3 måneder
4. Histologisk bekreftet prostatakreft. Behandlingsfremkallende småcellet/NEPC (nevroendokrin prostatakreft) er tillatt, men de novo småcellet karsinom i prostata er utelukket.
5. Progressiv metastatisk prostatakreft til tross for kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dL).
6. Pasienter kan ha enten ikke-målbar sykdom ELLER målbar sykdom (etter RECIST-kriterier)

7. Progressiv sykdom under behandling (eller innen 4 uker etter fullført) med abirateron, enzalutamid og/eller apalutamid basert på ett av følgende:

   • For pasienter med målbar sykdom, progresjon etter RECIST 1.1-kriteriene
   • PSA-bevis for progressiv prostatakreft består av et PSA-nivå på minst 2 ng/ml som har økt ved minst 2 påfølgende anledninger, med minst en ukes mellomrom. Hvis den bekreftende PSA-verdien er mindre enn screening-PSA-verdien, vil det kreves en ekstra test for stigende PSA for å dokumentere progresjon for å være kvalifisert
   • Radionuklidbeinskanning: Minst to nye foci i samsvar med metastatiske lesjoner
8. Testosteron < 50 ng/dL. Pasienter må fortsette primær androgendeprivasjon med en LHRH-analog hvis de ikke har gjennomgått bilateral orkiektomi.
9. Tidligere behandling med taxan i de kastratfølsomme eller kastrasjonsresistente innstillingene vil være tillatt. Forhåndsbehandling med radium-223 eller sipuleucel-T er tillatt, men ikke nødvendig.
10. Ingen andre systemiske terapier for prostatakreft innen 21 dager før syklus 1 dag 1 av studieterapien eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før dag 1 av studieterapien.
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) oppnådd under screening

12. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 14 dager etter inkludering i studien som definert nedenfor:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodplater ≥ 100 000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN med mindre på kronisk og stabil antikoagulasjon på tidspunktet for studiestart
    • Bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom, som kan ha total bilirubin <3,0 mg/dL
    • ASAT/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN (øvre normalgrense) eller kreatininclearance ≥ 45 ml/minutt (ved bruk av Cockcroft/Gault-formel)
13. Seksuelt aktive menn må bruke kondom med sæddrepende middel under samleie mens de tar stoffet og i 6 måneder etter avsluttet behandling, selv om pasienten er vasektomisert for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
14. Pasienter må godta å gi tumorvev, enten fersk eller arkivprøve av primærtumor og/eller metastatisk lesjon, hvis tilgjengelig. Tilgjengelighet av vev vil ikke være nødvendig for påmelding.
15. Forsøkspersonene må ha evnen til å forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studiet. Forsøkspersonene bør være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser ved institusjonen.
16. Bare i fase 2 vil pasienter bli pålagt å ha mutasjoner i DNA-reparasjonsgener basert på molekylære tester utført på kimlinje-DNA, prostatakreftvev eller ctDNA. Kvalifiserende mutasjoner (dvs. skadelige/patogene endringer) i minst ett av følgende gener involvert i homolog rekombinasjonsreparasjon vil være nødvendig: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51D, RAD51D, og RAD54L. Varianter av ukjent betydning i et av genene ovenfor er ikke kvalifisert.

Eksklusjonskriterier

1. Anamnese med myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi.
2. I fase 2 skal pasienter ikke ha fått tidligere behandling med en DNA-skadelig cellegift (f.eks. tidligere platinabasert kjemoterapi og mitoksantron er ikke tillatt) eller PARP-hemmer. Tidligere behandling med PARP-hemmer er tillatt under fase I-doseeskalering.
3. Ubehandlet leptomeningeal eller metastatisk CNS-sykdom; Pasienter med behandlet sykdom kan være kvalifisert dersom de er klinisk stabile i 4 uker etter stråling eller kirurgi, inkludert de med historie med ryggmargskompresjon som har fått definitiv behandling. Hvis pasienter får steroider som tillegg for behandling av leptomeningeal sykdom eller metastatisk CNS-sykdom, bør dosen være stabil i 4 uker før dag 1 av syklus 1.

4. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
   • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening. Pasienter med frekvenskontrollert atrieflimmer eller flutter tillates.
   • QTcF > 470 msek ved screening av 12-avlednings-EKG
   • Dokumentert kardiomyopati
5. Klinisk signifikant ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling). For formålet med denne protokollen er definisjonen av ukontrollert hypertensjon basert på vedvarende (≥72 timer) og symptomatisk.
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før start av studiemedisinering. Imidlertid tillates pasienter med venøs trombose, inkludert lungeemboli, som har vært på stabil antikoagulasjon (mer enn 1 måned uten blødning på stabil dose). Pasienter med bevis eller historie med ukontrollert blødningsdiatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
7. Anamnese eller samtidig tilstand med klinisk signifikant interstitiell lungesykdom og/eller alvorlig svekket lungefunksjon. Anamnese med nyresvikt som krever peritonealdialyse eller hemodialyse. Anamnese med cirrhose Child-Pugh B eller C. Intestinal malabsorpsjon.
8. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner av CTCAE (v 5.0) Grad ≥ 2 eller etter utreders skjønn.
9. Anamnese med ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon definert som CD4 < 200 celler/mm3 eller påvisbar viral belastning er ikke tillatt.
10. Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter positive for HBsAg eller HBcAb vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA. Disse pasientene bør få profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA.
11. Tidligere eller samtidig historie med maligniteter innen 5 år før studiebehandling bortsett fra kurativt behandlet cervical carcinoma in situ, non-melanom hudkreft, overfladisk blærekreft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor] invaderer lamina propria]) eller annen T1-svulst som har blitt fjernet kirurgisk med lav sjanse for tilbakefall i løpet av de neste 3 årene.
12. Kjent overfølsomhet overfor noen av testmedikamentene, testmedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
13. Pågående rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
14. Forutgående stråling innen 7 dager etter start med legemiddel. Før større kirurgi, åpen biopsi eller betydelig traume innen 28 dager etter start av medikamentet.
15. Pasienter med alvorlig psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav etter studieutforskerens vurdering
16. Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
17. Pågående immunsuppressiv terapi. Pasienter kan få opptil 10 mg/dag med prednison.
18. Strålebehandling eller immun-/kjemoterapi mindre enn 2 uker før behandlingsstart. En utvaskingsperiode på 2 måneder fra radiofarmasøytika som blant annet radium-223 og 177Lu-PSMA vil være nødvendig.
19. Myeloide vekstfaktorer innen 14 dager før behandling.
20. Blod- eller blodplatetransfusjon mindre enn 7 dager før syklus 1 dag 1.
21. Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon.
22. Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) innen 28 dager før behandlingsstart, eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger; åpen biopsi innen 7 dager før behandlingsstart.
23. Antiarytmisk terapi for ventrikulære arytmier. Bruk av amiodaron og propafenon for kontroll av atrieflimmerhastighet er tillatt.
24. Bruk av CYP3A4-hemmere og induktorer. Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepriston, posakonazol, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinaviravir, saquinafin, indinaviravir og saquinafin, indinaviravir, og saquinelinaviravir) enzalutamid, fosfenytoin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampin) er ikke tillatt. Rucaparib er en moderat hemmer av CYP1A2 og en svak hemmer av CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, og ingen spesifikke medisiner er kontraindisert, men dosejustering kan være nødvendig ved samtidig medisinering