Uno studio su copanlisib combinato con rucaparib in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione

1. Età ≥ 18 anni
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
4. Cancro alla prostata confermato istologicamente. È consentito il carcinoma a piccole cellule/NEPC (carcinoma neuroendocrino della prostata) emergente dal trattamento, ma è escluso il carcinoma a piccole cellule della prostata de novo.
5. Carcinoma prostatico metastatico progressivo nonostante i livelli castrati di testosterone (<50 ng/dL).
6. I pazienti possono avere una malattia non misurabile O una malattia misurabile (secondo i criteri RECIST)

7. Malattia progressiva durante il trattamento (o entro 4 settimane dal completamento) con abiraterone, enzalutamide e/o apalutamide sulla base di uno qualsiasi dei seguenti:

   • Per i pazienti con malattia misurabile, progressione secondo i criteri RECIST 1.1
   • L'evidenza di PSA per il carcinoma prostatico progressivo consiste in un livello di PSA di almeno 2 ng/ml che è aumentato in almeno 2 occasioni consecutive, a distanza di almeno una settimana. Se il valore del PSA di conferma è inferiore al valore del PSA di screening, sarà richiesto un test aggiuntivo per l'aumento del PSA per documentare la progressione ai fini dell'idoneità
   • Scintigrafia ossea con radionuclidi: almeno due nuovi focolai compatibili con lesioni metastatiche
8. Testosterone < 50 ng/dL. I pazienti devono continuare la deprivazione androgenica primaria con un analogo LHRH se non sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.
9. Sarà consentita una precedente terapia con taxano nelle impostazioni sensibili alla castrazione o resistenti alla castrazione. Il trattamento precedente con radio-223 o sipuleucel-T è consentito, ma non richiesto.
10. Nessun'altra terapia sistemica per il cancro alla prostata entro 21 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 della terapia in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 della terapia in studio.
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) ottenuti durante lo screening

12. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 14 giorni dall'inclusione nello studio come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Piastrine ≥ 100.000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN a meno che non sia in terapia anticoagulante cronica e stabile al momento dell'ingresso nello studio
    • Bilirubina ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale <3,0 mg/dL
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    • Lipasi ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5%
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN (limite superiore della norma) o clearance della creatinina ≥ 45 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault)
13. I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo con spermicida durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento, anche se il paziente viene vasectomizzato per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
14. I pazienti devono accettare di fornire tessuto tumorale, campione fresco o d'archivio di tumore primario e/o lesione metastatica, se disponibile. La disponibilità di tessuto non sarà richiesta per l'iscrizione.
15. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le cure e le visite programmate e gli esami presso l'istituto.
16. Solo durante la fase 2, ai pazienti sarà richiesto di avere mutazioni nei geni di riparazione del DNA sulla base di test molecolari eseguiti su DNA germinale, tessuto tumorale della prostata o ctDNA. Mutazioni qualificanti (es. alterazioni deleterie/patogene) in almeno uno dei seguenti geni coinvolti nella riparazione della ricombinazione omologa: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, e RAD54L. Le varianti di significato sconosciuto in uno dei geni di cui sopra non sono idonee.

Criteri di esclusione

1. Storia di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.
2. Durante la fase 2, i pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con una chemioterapia citotossica dannosa per il DNA (ad es. precedente chemioterapia a base di platino e mitoxantrone non sono consentiti) o inibitore di PARP. Il precedente trattamento con inibitore di PARP è consentito durante l'aumento della dose di fase I.
3. Malattia leptomeningea o metastatica del SNC non trattata; i pazienti con malattia trattata possono essere ammissibili se clinicamente stabili per 4 settimane dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico, compresi quelli con storia di compressione del midollo spinale che hanno ricevuto un trattamento definitivo. Se i pazienti stanno ricevendo steroidi in aggiunta al trattamento della malattia leptomeningea o della malattia metastatica del SNC, la dose deve essere stabile per 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.

4. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

   • Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Storia di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening. Sono ammessi pazienti con fibrillazione o flutter atriale a frequenza controllata.
   • QTcF > 470 msec allo screening dell'ECG a 12 derivazioni
   • Cardiomiopatia documentata
5. Ipertensione incontrollata clinicamente significativa (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale). Ai fini di questo protocollo, la definizione di ipertensione incontrollata si basa su persistente (≥72 ore) e sintomatica.
6. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio. Tuttavia, sono consentiti i pazienti con trombosi venosa, inclusa un'embolia polmonare, che sono stati in terapia anticoagulante stabile (più di 1 mese senza sanguinamento con una dose stabile). Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica incontrollata. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
7. Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa. Storia di insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale o emodialisi. Storia di cirrosi Child-Pugh B o C. Malassorbimento intestinale.
8. Infezioni attive, clinicamente gravi di grado CTCAE (v 5.0) ≥ 2 oa discrezione dello sperimentatore.
9. Non è consentita una storia di infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) definita come CD4 <200 cellule/mm3 o carica virale rilevabile.
10. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti positivi per HBsAg o HBcAb saranno idonei se negativi per HBV-DNA. Questi pazienti dovrebbero ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV-RNA.
11. Storia precedente o concomitante di tumori maligni nei 5 anni precedenti al trattamento in studio ad eccezione di carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore invade la lamina propria]) o altro tumore T1 che è stato rimosso chirurgicamente con una bassa probabilità di recidiva nei prossimi 3 anni.
12. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione
13. Abuso di sostanze in corso, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
14. Radiazione precedente entro 7 giorni dall'inizio del farmaco. - Precedente intervento chirurgico importante, biopsia aperta o trauma significativo entro 28 giorni dall'inizio del farmaco.
15. Pazienti con gravi malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio a giudizio dello sperimentatore dello studio
16. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
17. Terapia immunosoppressiva in corso. I pazienti possono ricevere fino a 10 mg/giorno di prednisone.
18. Radioterapia o immuno-/chemioterapia meno di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Sarà richiesto un periodo di wash-out di 2 mesi da radiofarmaci come radio-223 e 177Lu-PSMA, tra gli altri.
19. Fattori di crescita mieloidi entro 14 giorni prima del trattamento.
20. Trasfusione di sangue o piastrine meno di 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1.
21. Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi.
22. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, o non si sono ripresi da effetti collaterali importanti; biopsia aperta entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
23. Terapia antiaritmica delle aritmie ventricolari. È consentito l'uso di amiodarone e propafenone per il controllo della frequenza della fibrillazione atriale.
24. Uso di inibitori e induttori del CYP3A4. Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepristone, posaconazolo, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e induttori (apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, fosfenitoina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina) non è consentito. Rucaparib è un moderato inibitore del CYP1A2 e un debole inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e nessun farmaco specifico è controindicato ma può essere necessario un aggiustamento della dose di farmaci concomitanti