Badanie kopanlizybu w skojarzeniu z rukaparybem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
4. Histologicznie potwierdzony rak prostaty. Dozwolony jest nowotwór drobnokomórkowy/NEPC (neuroendokrynny rak gruczołu krokowego) pojawiający się w trakcie leczenia, ale wykluczony jest rak drobnokomórkowy gruczołu krokowego de novo.
5. Postępujący rak gruczołu krokowego z przerzutami pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu (< 50 ng/dl).
6. Pacjenci mogą mieć chorobę niemierzalną LUB chorobę mierzalną (według kryteriów RECIST)

7. Postęp choroby w trakcie leczenia (lub w ciągu 4 tygodni od zakończenia) abirateronem, enzalutamidem i/lub apalutamidem na podstawie jednego z poniższych kryteriów:

   • W przypadku pacjentów z mierzalną chorobą progresja według kryteriów RECIST 1.1
   • Dowodem PSA na postępujący rak gruczołu krokowego jest poziom PSA wynoszący co najmniej 2 ng/ml, który wzrósł co najmniej 2 razy z rzędu, w odstępie co najmniej jednego tygodnia. Jeśli potwierdzająca wartość PSA jest mniejsza niż przesiewowa wartość PSA, wymagane będzie dodatkowe badanie na obecność rosnącego PSA w celu udokumentowania progresji w celu zakwalifikowania
   • Scyntygrafia kości z użyciem radionuklidów: co najmniej dwa nowe ogniska odpowiadające zmianom przerzutowym
8. Testosteron < 50 ng/dL. Pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenów za pomocą analogu LHRH, jeśli nie przeszli obustronnej orchiektomii.
9. Dozwolona będzie wcześniejsza terapia taksanem w warunkach wrażliwych na kastrację lub odpornych na kastrację. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie radem-223 lub sipuleucelem-T, ale nie jest to wymagane.
10. Brak innych ogólnoustrojowych terapii raka gruczołu krokowego w ciągu 21 dni przed cyklem 1 dnia 1 badanej terapii lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1 dniem badanej terapii.
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, jak określono za pomocą skanowania z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) uzyskanego podczas badania przesiewowego

12. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 14 dni od włączenia do badania, jak określono poniżej:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
    • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN, chyba że w momencie włączenia do badania stosuje się przewlekłą i stabilną antykoagulację
    • Bilirubina ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii lub zespołu Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dl
    • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
    • Lipaza ≤ 1,5 x GGN
    • HbA1c < 8,5%
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta/Gaulta)
13. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym podczas stosunku podczas przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, nawet jeśli pacjent jest poddany wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
14. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie tkanki nowotworowej, świeżej lub archiwalnej próbki guza pierwotnego i/lub zmiany przerzutowej, jeśli jest to możliwe. Dostępność tkanki nie będzie wymagana do rejestracji.
15. Uczestnicy muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją na badanie. Uczestnicy powinni być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań w instytucji.
16. Tylko podczas fazy 2 pacjenci będą musieli mieć mutacje w genach naprawy DNA na podstawie testów molekularnych przeprowadzonych na DNA linii zarodkowej, tkance raka prostaty lub ctDNA. Mutacje kwalifikujące (tj. szkodliwe/patogenne zmiany) w co najmniej jednym z następujących genów zaangażowanych w naprawę rekombinacji homologicznej będą wymagane: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, i RAD54L. Warianty o nieznanym znaczeniu w jednym z powyższych genów nie kwalifikują się.

Kryteria wyłączenia

1. Historia zespołu mielodysplastycznego lub ostrej białaczki szpikowej.
2. Podczas fazy 2 pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni chemioterapią cytotoksyczną uszkadzającą DNA (np. uprzednia chemioterapia oparta na platynie i mitoksantron nie są dozwolone) lub inhibitor PARP. Dopuszczalne jest wcześniejsze podanie inhibitora PARP podczas zwiększania dawki I fazy.
3. Nieleczona choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do OUN; pacjenci z leczoną chorobą mogą się kwalifikować, jeśli klinicznie stabilni przez 4 tygodnie po radioterapii lub operacji, w tym pacjenci z kompresją rdzenia kręgowego w wywiadzie, którzy otrzymali ostateczne leczenie. Jeśli pacjenci otrzymują steroidy jako leczenie wspomagające w leczeniu choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutowej choroby OUN, dawka powinna być stabilna przez 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.

4. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawne zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Pacjenci z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością są dopuszczeni.
   • QTcF > 470 ms podczas badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG
   • Udokumentowana kardiomiopatia
5. Klinicznie istotne niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego). Na potrzeby niniejszego protokołu definicja niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego opiera się na przetrwałym (≥72 godz.) i objawowym.
6. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dopuszcza się jednak pacjentów z zakrzepicą żylną, w tym zatorowością płucną, którzy byli na stabilnym leczeniu przeciwzakrzepowym (ponad 1 miesiąc bez krwawienia przy stałej dawce). Pacjenci z dowodami lub historią niekontrolowanej skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
7. Historia lub współistniejący stan klinicznie istotnej śródmiąższowej choroby płuc i (lub) ciężkie upośledzenie czynności płuc. Historia niewydolności nerek wymagająca dializy otrzewnowej lub hemodializy. Historia marskości wg Childa-Pugha B lub C. Zaburzenia wchłaniania jelitowego.
8. Czynne, klinicznie ciężkie zakażenia CTCAE (wersja 5.0) stopnia ≥ 2 lub według uznania badacza.
9. Historia niekontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) określona jako CD4 < 200 komórek/mm3 lub wykrywalne miano wirusa jest niedozwolona.
10. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg lub HBcAb będą kwalifikować się, jeśli mają ujemny wynik HBV-DNA. Pacjenci ci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność HCV-RNA.
11. Wcześniejsza lub współistniejąca choroba nowotworowa w ciągu 5 lat poprzedzających leczenie w ramach badania, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą]) lub inny guz T1, który został usunięty chirurgicznie z małą szansą nawrotu w ciągu najbliższych 3 lat.
12. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie
13. Ciągłe nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
14. Wcześniejsze promieniowanie w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leku. Wcześniejsza poważna operacja, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.
15. Pacjenci z ciężkimi chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które według oceny badacza ograniczają zgodność z wymogami badania
16. Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
17. Trwająca terapia immunosupresyjna. Pacjenci mogą otrzymywać do 10 mg prednizonu na dobę.
18. Radioterapia lub immuno-/chemioterapia na mniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Wymagany będzie 2-miesięczny okres wymywania radiofarmaceutyków, takich jak między innymi rad-223 i 177Lu-PSMA.
19. Mieloidalne czynniki wzrostu w ciągu 14 dni przed leczeniem.
20. Transfuzja krwi lub płytek krwi na mniej niż 7 dni przed cyklem 1 dzień 1.
21. Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
22. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy (według oceny badacza) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub brak powrotu do zdrowia po poważnych skutkach ubocznych; otwartą biopsję w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
23. Terapia antyarytmiczna w komorowych zaburzeniach rytmu. Dozwolone jest stosowanie amiodaronu i propafenonu w celu kontroli częstości migotania przedsionków.
24. Stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4. Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, darunawir, indynawir, lopinawir, mifepriston, pozakonazol, ombitaswir, idelalizyb, kobicystat, atazanawir, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) oraz induktorów (apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, fosfenytoina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfampicyna) są niedozwolone. Rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i słabym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 i żadne określone leki nie są przeciwwskazane, ale może być konieczna modyfikacja dawki jednocześnie stosowanych leków