En undersøgelse af Copanlisib kombineret med Rucaparib hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier

1. Alder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
3. Forventet levetid på mindst 3 måneder
4. Histologisk bekræftet prostatacancer. Behandlings-emergent småcellet/NEPC (neuroendokrin prostatacancer) er tilladt, men de novo småcellet carcinom i prostata er udelukket.
5. Progressiv metastatisk prostatacancer trods kastratniveauer af testosteron (< 50 ng/dL).
6. Patienter kan have enten ikke-målbar sygdom ELLER målbar sygdom (efter RECIST-kriterier)

7. Progressiv sygdom under behandling (eller inden for 4 uger efter afslutning) med abirateron, enzalutamid og/eller apalutamid baseret på et af følgende:

   • For patienter med målbar sygdom, progression efter RECIST 1.1-kriterierne
   • PSA-evidens for progressiv prostatacancer består af et PSA-niveau på mindst 2 ng/ml, som er steget ved mindst 2 på hinanden følgende lejligheder med mindst en uges mellemrum. Hvis den bekræftende PSA-værdi er mindre end screening-PSA-værdien, vil en yderligere test for stigende PSA være påkrævet for at dokumentere progression med henblik på berettigelse
   • Radionuklid knoglescanning: Mindst to nye foci i overensstemmelse med metastatiske læsioner
8. Testosteron < 50 ng/dL. Patienter skal fortsætte primært androgen-deprivation med en LHRH-analog, hvis de ikke har gennemgået bilateral orkiektomi.
9. Forudgående behandling med taxan i de kastratfølsomme eller kastrationsresistente indstillinger vil være tilladt. Forudgående behandling med radium-223 eller sipuleucel-T er tilladt, men ikke påkrævet.
10. Ingen andre systemiske behandlinger for prostatacancer inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesterapi eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før dag 1 af undersøgelsesterapi.
11. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) opnået under screening

12. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage efter optagelse i undersøgelsen som defineret nedenfor:

    • Absolut neutrofilantal ≥ 1.500/mm3
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodplader ≥ 100.000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN medmindre på kronisk og stabil antikoagulering på tidspunktet for studiestart
    • Bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) bortset fra ukonjugeret hyperbilirubinæmi eller Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin <3,0 mg/dL
    • ASAT/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN (øvre grænse for normal) eller kreatininclearance ≥ 45 ml/minut (ved brug af Cockcroft/Gault-formel)
13. Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom med sæddræbende middel under samleje, mens de tager lægemidlet og i 6 måneder efter behandlingens ophør, selvom patienten er vasektomiseret for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
14. Patienter skal acceptere at levere tumorvæv, enten frisk eller arkivprøve af primær tumor og/eller metastatisk læsion, hvis det er tilgængeligt. Tilgængeligheden af ​​væv kræves ikke for tilmelding.
15. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på studiet. Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser på institutionen.
16. Kun i fase 2 skal patienter have mutationer i DNA-reparationsgener baseret på molekylære tests udført på kimlinje-DNA, prostatacancervæv eller ctDNA. Kvalificerende mutationer (dvs. skadelige/patogene ændringer) i mindst et af følgende gener involveret i homolog rekombinationsreparation vil være påkrævet: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51D, RAD51D, og RAD54L. Varianter af ukendt betydning i et af de ovennævnte gener er ikke kvalificerede.

Eksklusionskriterier

1. Anamnese med myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.
2. Under fase 2 må patienter ikke have modtaget tidligere behandling med en DNA-skadelig cytotoksisk kemoterapi (f. tidligere platinbaseret kemoterapi og mitoxantron er ikke tilladt) eller PARP-hæmmer. Forudgående behandling med PARP-hæmmer er tilladt under fase I-dosiseskalering.
3. Ubehandlet leptomeningeal eller metastatisk CNS-sygdom; patienter med behandlet sygdom kan være berettiget, hvis de er klinisk stabile i 4 uger efter stråling eller operation, inklusive dem med historie med rygmarvskompression, som har modtaget endelig behandling. Hvis patienter får steroider som supplement til behandling af leptomeningeal sygdom eller metastatisk CNS-sygdom, bør dosis være stabil i 4 uger før dag 1 i cyklus 1.

4. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder nogen af ​​følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 6 måneder før screening
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening. Patienter med hastighedsstyret atrieflimren eller flagren er tilladt.
   • QTcF > 470 msek ved screening af 12-aflednings-EKG
   • Dokumenteret kardiomyopati
5. Klinisk signifikant ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling). Med henblik på denne protokol er definitionen af ​​ukontrolleret hypertension baseret på vedvarende (≥72 timer) og symptomatisk.
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før starten af ​​studiemedicin. Patienter med en venøs trombose, herunder lungeemboli, som har været på stabil antikoagulering (mere end 1 måned uden blødning på en stabil dosis), er dog tilladt. Patienter med tegn på eller historie med ukontrolleret blødningsdiatese. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
7. Anamnese eller samtidig tilstand med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom og/eller alvorligt nedsat lungefunktion. Anamnese med nyresvigt, der kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse. Anamnese med cirrhose Child-Pugh B eller C. Intestinal malabsorption.
8. Aktive, klinisk alvorlige infektioner af CTCAE (v 5.0) Grad ≥ 2 eller efter investigator skøn.
9. Anamnese med ukontrolleret human immundefektvirus (HIV)-infektion defineret som CD4 < 200 celler/mm3 eller påviselig viral belastning er ikke tilladt.
10. Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for HBsAg eller HBcAb, vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA. Disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA.
11. Tidligere eller samtidig anamnese med maligniteter inden for 5 år før undersøgelsesbehandling bortset fra kurativt behandlet cervikal carcinom in situ, non-melanom hudkræft, overfladisk blærekræft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor] invaderer lamina propria]) eller anden T1-tumor, der er blevet kirurgisk fjernet med en lav chance for tilbagefald i de næste 3 år.
12. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne, testlægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
13. Igangværende stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
14. Forudgående stråling inden for 7 dage efter start af lægemidlet. Før større operation, åben biopsi eller betydelig traume inden for 28 dage efter start af lægemidlet.
15. Patienter med alvorlig psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene efter undersøgelsens efterforskers vurdering
16. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
17. Løbende immunsuppressiv behandling. Patienter kan få op til 10 mg/dag af prednison.
18. Strålebehandling eller immun-/kemoterapi mindre end 2 uger før behandlingsstart. En udvaskningsperiode på 2 måneder fra radiofarmaceutiske midler såsom radium-223 og 177Lu-PSMA blandt andre vil være påkrævet.
19. Myeloid vækstfaktorer inden for 14 dage før behandling.
20. Blod- eller blodpladetransfusion mindre end 7 dage før cyklus 1 dag 1.
21. Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
22. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) inden for 28 dage før behandlingsstart, eller er ikke kommet sig over større bivirkninger; åben biopsi inden for 7 dage før behandlingsstart.
23. Antiarytmisk behandling for ventrikulære arytmier. Brug af amiodaron og propafenon til kontrol af atrieflimren er tilladt.
24. Brug af CYP3A4-hæmmere og -inducere. Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepriston, posaconazol, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinaviravir og saquinafin, indinaviravir og saquinafin, indinaviravir og inducepal, enzalutamid, fosphenytoin, phenobarbital, phenytoin, primidon, rifampin) er ikke tilladt. Rucaparib er en moderat hæmmer af CYP1A2 og en svag hæmmer af CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, og ingen specifik medicin er kontraindiceret, men dosisjustering kan være nødvendig ved samtidig medicinering