Une étude sur le copanlisib associé au rucaparib chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration

1. Âge ≥ 18 ans
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
3. Espérance de vie d'au moins 3 mois
4. Cancer de la prostate histologiquement confirmé. Le cancer à petites cellules/NEPC (cancer neuroendocrine de la prostate) émergeant du traitement est autorisé, mais le carcinome à petites cellules de novo de la prostate est exclu.
5. Cancer de la prostate métastatique évolutif malgré des taux de testostérone castrés (< 50 ng/dL).
6. Les patients peuvent avoir une maladie non mesurable OU une maladie mesurable (selon les critères RECIST)

7. Maladie évolutive pendant le traitement (ou dans les 4 semaines suivant sa fin) par l'abiratérone, l'enzalutamide et/ou l'apalutamide selon l'un des critères suivants :

   • Pour les patients avec une maladie mesurable, progression selon les critères RECIST 1.1
   • Les preuves de PSA pour le cancer de la prostate progressif consistent en un niveau de PSA d'au moins 2 ng/ml qui a augmenté à au moins 2 reprises successives, à au moins une semaine d'intervalle. Si la valeur de PSA de confirmation est inférieure à la valeur de PSA de dépistage, un test supplémentaire pour l'augmentation du PSA sera nécessaire pour documenter la progression aux fins de l'éligibilité
   • Scanner osseux radionucléide : Au moins deux nouveaux foyers compatibles avec des lésions métastatiques
8. Testostérone < 50 ng/dL. Les patients doivent poursuivre la privation androgénique primaire avec un analogue de la LHRH s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale.
9. Un traitement antérieur avec du taxane dans les environnements sensibles à la castration ou résistants à la castration sera autorisé. Un traitement préalable au radium-223 ou au sipuleucel-T est autorisé mais pas obligatoire.
10. Aucun autre traitement systémique pour le cancer de la prostate dans les 21 jours précédant le cycle 1 jour 1 du traitement à l'étude ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le jour 1 du traitement à l'étude.
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) obtenu lors du dépistage

12. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 14 jours suivant l'inclusion dans l'étude, comme défini ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Plaquettes ≥ 100 000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x LSN sauf sous anticoagulation chronique et stable au moment de l'entrée dans l'étude
    • Bilirubine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée ou le syndrome de Gilbert, qui peut avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL
    • AST/ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques)
    • Lipase ≤ 1,5 x LSN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN (limite supérieure de la normale) ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/minute (selon la formule Cockcroft/Gault)
13. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif avec spermicide pendant les rapports sexuels pendant la prise du médicament et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement, même si le patient est vasectomisé pour empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
14. Les patients doivent accepter de fournir du tissu tumoral, soit un échantillon frais ou d'archives de la tumeur primaire et/ou de la lésion métastatique, si disponible. La disponibilité de tissus ne sera pas requise pour l'inscription.
15. Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit avant l'inscription à l'étude. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés à l'établissement.
16. Ce n'est que pendant la phase 2 que les patients devront présenter des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN sur la base de tests moléculaires effectués sur l'ADN germinal, le tissu cancéreux de la prostate ou l'ADNct. Mutations qualifiantes (c.-à-d. altérations délétères/pathogènes) dans au moins un des gènes suivants impliqués dans la réparation par recombinaison homologue seront nécessaires : BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, et RAD54L. Les variants de signification inconnue dans l'un des gènes ci-dessus ne sont pas éligibles.

Critère d'exclusion

1. Antécédents de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.
2. Pendant la phase 2, les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec une chimiothérapie cytotoxique endommageant l'ADN (par ex. une chimiothérapie antérieure à base de platine et la mitoxantrone ne sont pas autorisées) ou un inhibiteur de PARP. Un traitement préalable par inhibiteur de PARP est autorisé pendant la phase I d'escalade de dose.
3. Maladie leptoméningée ou métastatique du SNC non traitée ; les patients atteints d'une maladie traitée peuvent être éligibles s'ils sont cliniquement stables pendant 4 semaines après la radiothérapie ou la chirurgie, y compris ceux ayant des antécédents de compression de la moelle épinière qui ont reçu un traitement définitif. Si les patients reçoivent des stéroïdes en complément du traitement d'une maladie leptoméningée ou d'une maladie métastatique du SNC, la dose doit être stable pendant 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1.

4. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou événements récents, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage. Les patients atteints de fibrillation ou de flutter auriculaire à fréquence contrôlée sont autorisés.
   • QTcF > 470 msec sur dépistage ECG 12 dérivations
   • Cardiomyopathie documentée
5. Hypertension artérielle non contrôlée cliniquement significative (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale). Aux fins de ce protocole, la définition de l'hypertension non contrôlée est basée sur persistante (≥ 72 heures) et symptomatique.
6. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude. Cependant, les patients avec une thrombose veineuse, y compris une embolie pulmonaire, qui ont été sous anticoagulation stable (plus de 1 mois sans saignement à une dose stable) sont autorisés. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique incontrôlée. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
7. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative et/ou de fonction pulmonaire gravement altérée. Antécédents d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. Antécédents de cirrhose Child-Pugh B ou C. Malabsorption intestinale.
8. Infections actives et cliniquement graves de grade CTCAE (v 5.0) ≥ 2 ou à la discrétion de l'investigateur.
9. Les antécédents d'infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) définie comme un CD4 < 200 cellules/mm3 ou une charge virale détectable ne sont pas autorisés.
10. Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour l'HBsAg ou l'HBcAb seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB. Ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN-VHC.
11. Antécédents ou antécédents concomitants de tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le traitement de l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement, du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahit la lamina propria]) ou une autre tumeur T1 qui a été enlevée chirurgicalement avec un faible risque de récidive dans les 3 prochaines années.
12. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments testés, des classes de médicaments testés ou des excipients de la formulation
13. Toxicomanie continue, conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
14. Radiothérapie préalable dans les 7 jours suivant le début du traitement. Chirurgie majeure antérieure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours suivant le début du traitement.
15. Patients atteints d'une maladie psychiatrique grave/de situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude selon le jugement de l'investigateur de l'étude
16. Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
17. Traitement immunosuppresseur en cours. Les patients peuvent recevoir jusqu'à 10 mg/jour de prednisone.
18. Radiothérapie ou immuno-/chimiothérapie moins de 2 semaines avant le début du traitement. Une période de sevrage de 2 mois des radiopharmaceutiques tels que le radium-223 et le 177Lu-PSMA entre autres sera nécessaire.
19. Facteurs de croissance myéloïdes dans les 14 jours précédant le traitement.
20. Transfusion sanguine ou plaquettaire moins de 7 jours avant le cycle 1 jour 1.
21. Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe.
22. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) dans les 28 jours précédant le début du traitement, ou ne pas s'être remis d'effets secondaires majeurs ; biopsie ouverte dans les 7 jours précédant le début du traitement.
23. Traitement anti-arythmique des arythmies ventriculaires. L'utilisation d'amiodarone et de propafénone pour le contrôle de la fréquence de la fibrillation auriculaire est autorisée.
24. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4. Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. enzalutamide, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampicine) n'est pas autorisé. Le rucaparib est un inhibiteur modéré du CYP1A2 et un inhibiteur faible du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4 et aucun médicament spécifique n'est contre-indiqué mais un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas de médication concomitante