Studie copanlisibu v kombinaci s rucaparibem u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení

1. Věk ≥ 18 let
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
3. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
4. Histologicky potvrzená rakovina prostaty. Léčbou vznikající malobuněčný/NEPC (neuroendokrinní karcinom prostaty) je povolen, ale de novo malobuněčný karcinom prostaty je vyloučen.
5. Progresivní metastatický karcinom prostaty navzdory kastračním hladinám testosteronu (< 50 ng/dl).
6. Pacienti mohou mít buď neměřitelné onemocnění NEBO měřitelné onemocnění (podle kritérií RECIST)

7. Progresivní onemocnění během léčby (nebo do 4 týdnů po ukončení) abirateronem, enzalutamidem a/nebo apalutamidem na základě kteréhokoli z následujících:

   • U pacientů s měřitelným onemocněním progrese podle kritérií RECIST 1.1
   • Důkaz PSA pro progresivní rakovinu prostaty spočívá v hladině PSA alespoň 2 ng/ml, která se zvýšila alespoň ve 2 po sobě jdoucích příležitostech s odstupem alespoň jednoho týdne. Pokud je potvrzující hodnota PSA nižší než screeningová hodnota PSA, pak bude vyžadován další test na zvýšení PSA, aby se dokumentovala progrese pro účely způsobilosti.
   • Radionuklidový kostní sken: Alespoň dvě nová ložiska konzistentní s metastatickými lézemi
8. Testosteron < 50 ng/dl. Pacienti musí pokračovat v primární androgenní deprivaci s analogem LHRH, pokud nepodstoupili bilaterální orchiektomii.
9. Předchozí terapie taxanem v nastaveních citlivých na kastraci nebo rezistentních na kastraci bude povolena. Předchozí ošetření radiem-223 nebo sipuleucelem-T je povoleno, ale není vyžadováno.
10. Žádné jiné systémové terapie rakoviny prostaty během 21 dnů před cyklem 1 den 1 studijní terapie nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem studijní terapie.
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) získaným během screeningu

12. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně do 14 dnů od zařazení do studie, jak je definováno níže:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Krevní destičky ≥ 100 000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN, pokud není v době vstupu do studie na chronické a stabilní antikoagulaci
    • Bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie nebo Gilbertova syndromu, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
    • Lipáza ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN (horní hranice normy) nebo clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce)
13. Sexuálně aktivní muži musí používat kondom se spermicidem během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby, a to i v případě, že je pacientovi provedena vasektomie, aby se zabránilo dodání léku prostřednictvím semenné tekutiny.
14. Pacienti musí souhlasit s poskytnutím nádorové tkáně, ať už čerstvého nebo archivního vzorku primárního nádoru a/nebo metastatické léze, je-li k dispozici. Pro registraci nebude vyžadována dostupnost tkáně.
15. Subjekty musí mít schopnost rozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie. Subjekty by měly být ochotné a schopné dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření v instituci.
16. Pouze během fáze 2 budou pacienti muset mít mutace v genech pro opravu DNA na základě molekulárních testů provedených na zárodečné DNA, tkáni rakoviny prostaty nebo ctDNA. Kvalifikační mutace (tj. budou vyžadovány škodlivé/patogenní změny) v alespoň jednom z následujících genů zapojených do homologní rekombinace: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51 a RAD54L. Varianty neznámého významu v jednom z výše uvedených genů nejsou vhodné.

Kritéria vyloučení

1. Anamnéza myelodysplastického syndromu nebo akutní myeloidní leukémie.
2. Během fáze 2 nesmějí pacienti dříve podstoupit léčbu cytotoxickou chemoterapií poškozující DNA (např. předchozí chemoterapie na bázi platiny a mitoxantron nejsou povoleny) nebo inhibitor PARP. Předchozí léčba inhibitorem PARP je povolena během fáze I eskalace dávky.
3. Neléčené leptomeningeální nebo metastatické onemocnění CNS; pacienti s léčeným onemocněním mohou být vhodní, pokud jsou klinicky stabilní po dobu 4 týdnů po ozařování nebo operaci, včetně pacientů s anamnézou komprese míchy, kteří podstoupili definitivní léčbu. Pokud pacienti dostávají steroidy jako doplněk k léčbě leptomeningeálního onemocnění nebo metastatického onemocnění CNS, dávka by měla být stabilní po dobu 4 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.

4. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některého z následujících:

   • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Anamnéza jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo abnormalit vedení během 12 měsíců od screeningu. Pacienti s frekvenčně řízenou fibrilací nebo flutterem síní jsou povoleni.
   • QTcF > 470 ms na screeningu 12svodového EKG
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
5. Klinicky významná nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě). Pro účely tohoto protokolu je definice nekontrolované hypertenze založena na perzistentní (≥72 hodin) a symptomatické.
6. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní medikace. Nicméně pacienti s žilní trombózou, včetně plicní embolie, kteří byli na stabilní antikoagulaci (více než 1 měsíc bez krvácení při stabilní dávce), jsou povoleni. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou nekontrolované krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace
7. Anamnéza nebo souběžný stav klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění a/nebo závažného poškození plicních funkcí. Anamnéza selhání ledvin vyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu. Anamnéza cirhózy Child-Pugh B nebo C. Střevní malabsorpce.
8. Aktivní, klinicky závažné infekce CTCAE (v 5.0) stupeň ≥ 2 nebo podle uvážení zkoušejícího.
9. Anamnéza nekontrolované infekce virem lidské imunodeficience (HIV) definovaná jako CD4 < 200 buněk/mm3 nebo detekovatelná virová zátěž není povolena.
10. Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na HBsAg nebo HBcAb budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV-DNA. Tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA.
11. Předchozí nebo souběžná anamnéza malignit během 5 let před studijní léčbou s výjimkou kurativního karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomového karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře (Ta [neinvazivní tumor], Tis [karcinom in situ] a T1 [tumor invades lamina propria]) nebo jiný T1 tumor, který byl chirurgicky odstraněn s nízkou pravděpodobností recidivy v příštích 3 letech.
12. Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci
13. Pokračující zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
14. Předchozí ozařování do 7 dnů od zahájení léčby. Předchozí velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné trauma do 28 dnů od zahájení léčby.
15. Pacienti se závažným psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by podle úsudku zkoušejícího omezovala shodu s požadavky studie
16. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
17. Pokračující imunosupresivní léčba. Pacienti mohou dostávat až 10 mg/den prednisonu.
18. Radioterapie nebo imuno-/chemoterapie méně než 2 týdny před zahájením léčby. Bude vyžadováno vymývací období 2 měsíce z radiofarmak, jako jsou mimo jiné radium-223 a 177Lu-PSMA.
19. Myeloidní růstové faktory během 14 dnů před léčbou.
20. Transfuze krve nebo krevních destiček méně než 7 dní před cyklem 1 den 1.
21. Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu.
22. velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) během 28 dnů před zahájením léčby nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků; otevřenou biopsii do 7 dnů před zahájením léčby.
23. Antiarytmická léčba komorových arytmií. Použití amiodaronu a propafenonu pro kontrolu frekvence fibrilace síní je povoleno.
24. Použití inhibitorů a induktorů CYP3A4. Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. enzalutamid, fosfenytoin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampin) není povolen. Rucaparib je středně silný inhibitor CYP1A2 a slabý inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 a žádná specifická medikace není kontraindikována, ale může být nutná úprava dávky souběžné medikace