短期絶食反応に関連する分子経路

断食は、比較的長期間にわたって栄養摂取を制限する栄養介入です。 それは、栄養素の供給を外部の食物摂取から内部に貯蔵された栄養素にシフトすることを目的とした、深遠な代謝の再プログラミングを誘発します. 定期的または断続的な断食 (IF) と呼ばれるこの複雑な反応の定期的な活性化は、老化、代謝変化、神経障害、および心血管の健康に対する多数の保護効果を引き出します。 短期間の絶食は、虚血再灌流、炎症の発作、化学療法による毒性など、さまざまなストレスのシナリオで保護的であり、化学療法の抗腫瘍効果を向上させます。 断食の基本的な生理機能はよく知られていますが、その有益な効果の根底にある分子メカニズムはまだ完全には理解されていません.

哺乳動物では、血流を介した栄養素動員の観点から、短期間の絶食 (12 ～ 48 時間) に対する反応が広く研究されています。 断食は一連の段階をたどり、その間にさまざまな貯蔵庫から栄養素が放出されます。 まず、肝臓と筋肉に蓄えられたグリコーゲンからブドウ糖が放出されます。 グリコーゲンが枯渇すると、2 つの絶食メカニズムが活性化されます。脂肪酸は脂肪組織から遊離脂肪酸 (FFA) の形で血流に輸出され、肝臓に到達してケトン体の生成に使用されます。これはケトジェネシスと呼ばれるプロセスです。 また、肝臓では糖新生が活性化され、主にグリセロール (脂肪分解中に放出される) とアミノ酸からグルコースが生成されます。これらは主に筋肉の分解に由来します。 これらすべての生理学的反応は、ホルモンおよび分子機構によって厳密に調節されています。

ホルモンレベルでは、絶食は血中インスリン、レプチン、グレリンの減少、およびグルカゴンレベルの増加を誘発しますが、血中アディポネクチンは変化しません. また、いくつかのシグナル伝達経路が絶食によって影響を受けます。 脂肪酸の核内受容体である PPARalpha は、空腹時に血中の遊離脂肪酸 (FFA) が増加することによって活性化され、血液細胞を含むいくつかの組織で多くの標的遺伝子の発現を引き起こします。 サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 阻害剤 p21 は、多くのマウス組織で短期間の絶食中に高度にアップレギュレートされることが示されています。 さらに、p21欠損マウスは通常の絶食期間に耐えることができず、in vivoおよび単離肝細胞の両方でPPARα標的遺伝子を完全に活性化するにはp21が必要であることが知られています。

現在の研究では、研究者は、まだ調査されていない絶食の分子メカニズム、特に p21 および PPARalpha シグナル伝達経路の発現誘導を初めて研究したいと考えていました。 このため、研究者は、36 時間の絶食にさらされた健康なボランティアの血液サンプルを分析し、末梢血単核細胞 (PBMC) における遺伝子発現を調査しました。