Ścieżki molekularne związane z krótkoterminową odpowiedzią na czczo

Post to interwencja żywieniowa polegająca na ograniczeniu przyjmowania składników odżywczych przez stosunkowo długi czas. Wywołuje głębokie przeprogramowanie metaboliczne mające na celu przesunięcie podaży składników odżywczych z zewnętrznego przyjmowania pokarmu na wewnętrzne zmagazynowane składniki odżywcze. Okresowa aktywacja tej złożonej odpowiedzi, określana jako okresowy lub przerywany post (IF), wywołuje liczne efekty ochronne przed starzeniem, zmianami metabolicznymi, zaburzeniami neurologicznymi i zdrowiem układu krążenia. Krótkoterminowy post chroni przed różnymi scenariuszami stresu, w tym reperfuzją niedokrwienną, napadami zapalenia i toksycznością wywołaną chemioterapią, a także poprawia przeciwnowotworową skuteczność chemioterapii. Chociaż podstawowa fizjologia postu jest dobrze znana, mechanizmy molekularne leżące u podstaw jego korzystnych skutków nie są jeszcze w pełni poznane.

U ssaków obszernie badano reakcję na krótkotrwały post (od 12 do 48 godzin) pod względem mobilizacji składników odżywczych przez krwiobieg. Post następuje po kolejnych fazach, podczas których składniki odżywcze są uwalniane z różnych magazynów. Najpierw glukoza jest uwalniana z zapasów glikogenu w wątrobie i mięśniach. Po wyczerpaniu glikogenu uruchamiają się dwa mechanizmy postu: kwasy tłuszczowe są eksportowane z tkanki tłuszczowej do krwioobiegu w postaci wolnych kwasów tłuszczowych (WKT), docierając do wątroby, gdzie są wykorzystywane do produkcji ciał ketonowych w procesie zwanym ketogenezą. W wątrobie aktywowana jest również glukoneogeneza, która wytwarza glukozę głównie z glicerolu (uwalnianego podczas lipolizy) i aminokwasów, które powstają głównie w wyniku rozpadu mięśni. Wszystkie te reakcje fizjologiczne są ściśle regulowane przez mechanizmy hormonalne i molekularne.

Na poziomie hormonalnym głodówka powoduje spadek poziomu insuliny, leptyny i greliny we krwi oraz wzrost poziomu glukagonu, podczas gdy poziom adiponektyny we krwi pozostaje niezmieniony. Post wpływa również na kilka szlaków transdukcji sygnału. PPARalpha, jądrowy receptor kwasów tłuszczowych, zostaje aktywowany przez pośredniczony na czczo wzrost poziomu wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) we krwi i wyzwala ekspresję wielu docelowych genów w kilku tkankach, w tym w komórkach krwi. Wykazano, że inhibitor kinazy zależnej od cyklin (CDK) p21 jest silnie regulowany w górę podczas krótkotrwałego postu w wielu tkankach myszy. Ponadto wiadomo, że myszy zerowe p21 nie są w stanie wytrzymać normalnych okresów postu i że p21 jest wymagane do pełnej aktywacji docelowych genów PPARα zarówno in vivo, jak iw wyizolowanych hepatocytach.

W obecnym badaniu badacze chcieli po raz pierwszy zbadać molekularne mechanizmy postu, które wciąż pozostawały niezbadane, w szczególności indukcję ekspresji szlaku sygnałowego p21 i PPARalpha. W tym celu badacze przeanalizowali próbki krwi od zdrowych ochotników poddanych 36-godzinnej głodówce, aby zbadać ekspresję genów w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC).