Molekulární cesty související s krátkodobou odezvou na půst

Půst je nutriční intervence spočívající v omezení příjmu živin po relativně dlouhou dobu. Vyvolává hluboké přeprogramování metabolismu zaměřené na přesunutí zásobování živinami z externího příjmu potravy k vnitřním zásobám živin. Periodická aktivace této komplexní reakce, nazývané periodické nebo intermitentní hladovění (IF), vyvolává četné ochranné účinky proti stárnutí, metabolickým změnám, neurologickým poruchám a kardiovaskulárnímu zdraví. Krátkodobé hladovění je protektivní v různých stresových scénářích, včetně ischemické reperfuze, záchvatů zánětu a toxicity vyvolané chemoterapií, a zlepšuje protinádorovou účinnost chemoterapie. Ačkoli základní fyziologie hladovění je dobře známá, molekulární mechanismy, které jsou základem jeho blahodárných účinků, nejsou dosud zcela pochopeny.

U savců byla rozsáhle studována reakce na krátkodobé hladovění (od 12 do 48 hodin) ve smyslu mobilizace živin krevním řečištěm. Půst následuje po sekvenčních fázích, během kterých se živiny uvolňují z různých zásobních míst. Nejprve se glukóza uvolní ze zásob glykogenu v játrech a svalech. Po vyčerpání glykogenu se aktivují dva mechanismy půstu: mastné kyseliny jsou exportovány z tukové tkáně do krevního řečiště ve formě volných mastných kyselin (FFA), které se dostávají do jater, kde jsou použity k produkci ketolátek, což je proces nazývaný ketogeneze. V játrech je také aktivována glukoneogeneze, generující glukózu hlavně z glycerolu (uvolňovaného během lipolýzy) a aminokyselin, které pocházejí hlavně z rozpadu svalů. Všechny tyto fyziologické reakce jsou přísně regulovány hormonálními a molekulárními mechanismy.

Na hormonální úrovni půst vyvolává pokles krevního inzulínu, leptinu a ghrelinu a zvýšení hladiny glukagonu, zatímco krevní adiponektin zůstává nezměněn. Hladověním je také ovlivněno několik cest přenosu signálu. PPARalfa, jaderný receptor mastných kyselin, se aktivuje hladověním zprostředkovaným zvýšením hladiny volných mastných kyselin (FFA) v krvi a spouští expresi mnoha cílových genů v několika tkáních, včetně krevních buněk. Bylo ukázáno, že inhibitor cyklindependentní kinázy (CDK) p21 je vysoce regulován během krátkodobého hladovění v mnoha myších tkáních. Navíc je známo, že myši s nulovým p21 nejsou schopny vydržet normální období hladovění a že p21 je vyžadován pro plnou aktivaci cílových genů PPARa jak in vivo, tak v izolovaných hepatocytech.

V současné studii chtěli vědci poprvé studovat molekulární mechanismy hladovění, které stále zůstaly neprozkoumané, zejména indukci exprese signální dráhy p21 a PPARalfa. Za tímto účelem vyšetřovatelé analyzovali vzorky krve od zdravých dobrovolníků, kteří byli vystaveni 36 hodinovému hladovění, aby prozkoumali genovou expresi v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC).