Percorsi molecolari correlati alla risposta al digiuno a breve termine

Il digiuno è un intervento nutrizionale che consiste nella restrizione dell'assunzione di nutrienti durante un periodo di tempo relativamente lungo. Suscita una profonda riprogrammazione metabolica volta a spostare l'apporto di nutrienti dall'assunzione di cibo esterno ai nutrienti immagazzinati all'interno. L'attivazione periodica di questa risposta complessa, chiamata digiuno periodico o intermittente (IF), suscita numerosi effetti protettivi contro l'invecchiamento, le alterazioni metaboliche, i disturbi neurologici e la salute cardiovascolare. Il digiuno a breve termine è protettivo in diversi scenari di stress, tra cui ischemia riperfusione, attacchi di infiammazione e tossicità indotta dalla chemioterapia, e migliora l'efficacia antitumorale della chemioterapia. Sebbene la fisiologia di base del digiuno sia ben nota, i meccanismi molecolari alla base dei suoi effetti benefici non sono ancora del tutto chiari.

Nei mammiferi, la risposta al digiuno a breve termine (da 12 a 48 ore) in termini di mobilizzazione dei nutrienti attraverso il flusso sanguigno è stata ampiamente studiata. Il digiuno segue fasi sequenziali, durante le quali i nutrienti vengono rilasciati da diversi depositi di stoccaggio. Innanzitutto, il glucosio viene rilasciato dalle riserve di glicogeno nel fegato e nei muscoli. Dopo l'esaurimento del glicogeno, vengono attivati ​​due meccanismi di digiuno: gli acidi grassi vengono esportati dal tessuto adiposo nel flusso sanguigno sotto forma di acidi grassi liberi (FFA), raggiungendo il fegato dove vengono utilizzati per produrre corpi chetonici, un processo chiamato chetogenesi. Inoltre, la gluconeogenesi viene attivata nel fegato, generando glucosio principalmente dal glicerolo (rilasciato durante la lipolisi) e aminoacidi, che provengono principalmente dalla disgregazione muscolare. Tutte queste risposte fisiologiche sono strettamente regolate da meccanismi ormonali e molecolari.

A livello ormonale, il digiuno induce una diminuzione dei livelli di insulina, leptina e grelina nel sangue e un aumento dei livelli di glucagone, mentre l'adiponectina nel sangue rimane invariata. Inoltre, diverse vie di trasduzione del segnale sono influenzate dal digiuno. Il PPARalfa, un recettore nucleare degli acidi grassi, viene attivato dall'aumento mediato dal digiuno degli acidi grassi liberi (FFA) nel sangue e innesca l'espressione di molti geni bersaglio in diversi tessuti, comprese le cellule del sangue. È stato dimostrato che l'inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina (CDK) p21 è altamente sovraregolato durante il digiuno a breve termine in molti tessuti di topo. Inoltre, è noto che i topi p21-null non sono in grado di sopportare normali periodi di digiuno e che p21 è necessaria per la piena attivazione dei geni bersaglio PPARa sia in vivo che in epatociti isolati.

In questo studio, i ricercatori hanno voluto studiare per la prima volta i meccanismi molecolari del digiuno ancora inesplorati, in particolare l'induzione dell'espressione della via di segnalazione p21 e PPARalfa. Per questo, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue di volontari sani sottoposti a 36 ore di digiuno, per esplorare l'espressione genica nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC).