Molekylära vägar relaterade till kortvarigt fastesvar

Fasta är ett näringsingrepp som består i att begränsa näringsintaget under en relativt lång tidsperiod. Det framkallar en djupgående metabolisk omprogrammering som syftar till att flytta näringstillförsel från externt födointag till internt lagrade näringsämnen. Periodisk aktivering av detta komplexa svar, kallat periodisk eller intermittent fasta (IF), framkallar många skyddande effekter mot åldrande, metabola förändringar, neurologiska störningar och kardiovaskulär hälsa. Kortvarig fasta är skyddande i olika stressscenarier, inklusive ischemi-reperfusion, inflammationsanfall och kemoterapi-inducerad toxicitet, och förbättrar kemoterapins antitumöreffektivitet. Även om fastans grundläggande fysiologi är välkänd, är de molekylära mekanismerna bakom dess fördelaktiga effekter ännu inte helt klarlagda.

Hos däggdjur har svaret på kortvarig fasta (från 12 till 48 timmar) i form av näringsmobilisering genom blodomloppet studerats omfattande. Fastan följer sekventiella faser, under vilka näringsämnen frigörs från olika lagringsdepåer. Först frigörs glukos från glykogenlager i levern och musklerna. Vid utarmning av glykogen aktiveras två fastemekanismer: fettsyror exporteras från fettvävnaden till blodomloppet i form av fria fettsyror (FFA) och når levern där de används för att producera ketonkroppar, en process som kallas ketogenes. Dessutom aktiveras glukoneogenesen i levern och genererar glukos huvudsakligen från glycerol (frisätts under lipolys) och aminosyror, som huvudsakligen kommer från muskelnedbrytning. Alla dessa fysiologiska svar är hårt reglerade av hormonella och molekylära mekanismer.

På den hormonella nivån inducerar fasta en minskning av blodinsulin, leptin och ghrelin och en ökning av glukagonnivåerna, medan adiponektin i blodet förblir oförändrat. Dessutom påverkas flera signaltransduktionsvägar av fasta. PPARalpha, en nukleär receptor för fettsyror, aktiveras av den fastemedierade ökningen av blodets fria fettsyror (FFA) och utlöser uttrycket av många målgener i flera vävnader, inklusive blodceller. Det har visats att cyklinberoende kinas (CDK)-hämmaren p21 är starkt uppreglerad under kortvarig fasta i många musvävnader. Dessutom är det känt att p21-null-möss inte kan uthärda normala perioder av fasta och att p21 krävs för full aktivering av PPARa-målgener både in vivo och i isolerade hepatocyter.

I den aktuella studien ville forskarna för första gången studera molekylära mekanismer för fasta som fortfarande förblev outforskade, speciellt uttrycksinduktionen av p21- och PPARalpha-signalvägen. För detta analyserade utredarna blodprover från friska frivilliga som utsatts för 36 timmars fasta, för att utforska genuttryck i perifera blodmononukleära celler (PBMC).