Voies moléculaires liées à la réponse au jeûne à court terme

Le jeûne est une intervention nutritionnelle consistant en la restriction de l'apport en nutriments pendant une période de temps relativement longue. Il provoque une reprogrammation métabolique profonde visant à déplacer l'apport de nutriments de l'apport alimentaire externe vers les nutriments stockés internes. L'activation périodique de cette réponse complexe, appelée jeûne périodique ou intermittent (FI), suscite de nombreux effets protecteurs contre le vieillissement, les altérations métaboliques, les troubles neurologiques et la santé cardiovasculaire. Le jeûne à court terme est protecteur dans différents scénarios de stress, y compris la reperfusion d'ischémie, les épisodes d'inflammation et la toxicité induite par la chimiothérapie, et améliore l'efficacité anti-tumorale de la chimiothérapie. Bien que la physiologie de base du jeûne soit bien connue, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ses effets bénéfiques ne sont pas encore complètement compris.

Chez les mammifères, la réponse au jeûne de courte durée (de 12 à 48 heures) en termes de mobilisation des nutriments par la circulation sanguine a été largement étudiée. Le jeûne suit des phases séquentielles, au cours desquelles les nutriments sont libérés de différents dépôts de stockage. Premièrement, le glucose est libéré des réserves de glycogène dans le foie et les muscles. Lors de l'épuisement du glycogène, deux mécanismes de jeûne sont activés : les acides gras sont exportés du tissu adipeux vers la circulation sanguine sous forme d'acides gras libres (FFA), atteignant le foie où ils sont utilisés pour produire des corps cétoniques, un processus appelé cétogenèse. De plus, la gluconéogenèse est activée dans le foie, générant du glucose principalement à partir du glycérol (libéré lors de la lipolyse) et des acides aminés, qui proviennent principalement de la dégradation musculaire. Toutes ces réponses physiologiques sont étroitement régulées par des mécanismes hormonaux et moléculaires.

Au niveau hormonal, le jeûne induit une diminution de l'insuline sanguine, de la leptine et de la ghréline, et une augmentation du taux de glucagon, tandis que l'adiponectine sanguine reste inchangée. De plus, plusieurs voies de transduction du signal sont affectées par le jeûne. PPARalpha, un récepteur nucléaire des acides gras, est activé par l'augmentation médiée par le jeûne des acides gras libres (FFA) sanguins et déclenche l'expression de nombreux gènes cibles dans plusieurs tissus, y compris les cellules sanguines. Il a été démontré que l'inhibiteur p21 de la cycline dépendante de la kinase (CDK) est fortement régulé positivement pendant le jeûne à court terme dans de nombreux tissus de souris. De plus, il est connu que les souris p21-null sont incapables de supporter des périodes normales de jeûne et que p21 est nécessaire pour l'activation complète des gènes cibles de PPARa à la fois in vivo et dans des hépatocytes isolés.

Dans la présente étude, les chercheurs ont voulu étudier pour la première fois les mécanismes moléculaires du jeûne encore inexplorés, en particulier l'induction de l'expression de la voie de signalisation p21 et PPARalpha. Pour cela, les chercheurs ont analysé des échantillons de sang de volontaires sains soumis à 36 heures de jeûne, afin d'explorer l'expression des gènes dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC).