Molekylær veje relateret til kortsigtet fasterespons

Faste er en ernæringsintervention, der består i begrænsning af næringsindtag over en relativt lang periode. Det fremkalder en dybtgående metabolisk omprogrammering med det formål at skifte næringsstofforsyning fra eksternt fødeindtag til internt lagrede næringsstoffer. Periodisk aktivering af dette komplekse respons, kaldet periodisk eller intermitterende faste (IF), fremkalder adskillige beskyttende virkninger mod aldring, metaboliske ændringer, neurologiske lidelser og kardiovaskulær sundhed. Kortvarig faste er beskyttende i forskellige stressscenarier, herunder iskæmi-reperfusion, anfald af inflammation og kemoterapi-induceret toksicitet og forbedrer anti-tumor-effektiviteten af ​​kemoterapi. Selvom fastens grundlæggende fysiologi er velkendt, er de molekylære mekanismer, der ligger til grund for dens gavnlige virkninger, endnu ikke fuldstændigt forstået.

Hos pattedyr er reaktionen på kortvarig faste (fra 12 til 48 timer) i form af næringsstofmobilisering gennem blodbanen blevet grundigt undersøgt. Fasten følger sekventielle faser, hvor næringsstoffer frigives fra forskellige lagerdepoter. For det første frigives glukose fra glykogenlagre i leveren og musklerne. Ved udtømning af glykogen aktiveres to fastemekanismer: Fedtsyrer eksporteres fra fedtvævet til blodbanen i form af frie fedtsyrer (FFA'er), der når leveren, hvor de bruges til at producere ketonstoffer, en proces, der kaldes ketogenese. Gluconeogenese aktiveres også i leveren og genererer glukose hovedsageligt fra glycerol (frigivet under lipolyse) og aminosyrer, der hovedsageligt stammer fra muskelnedbrydning. Alle disse fysiologiske reaktioner er stramt reguleret af hormonelle og molekylære mekanismer.

På det hormonale niveau inducerer faste et fald i blodinsulin, leptin og ghrelin og en stigning i glukagonniveauer, mens adiponectin i blodet forbliver uændret. Også flere signaltransduktionsveje påvirkes af faste. PPARalpha, en nuklear receptor for fedtsyrer, bliver aktiveret af den fastemedierede stigning i blodets frie fedtsyrer (FFAs) og udløser ekspressionen af ​​mange målgener i flere væv, herunder blodceller. Det er blevet vist, at Cyclin Dependent Kinase (CDK)-hæmmeren p21 er stærkt opreguleret under kortvarig faste i mange musevæv. Desuden er det kendt, at p21-null-mus ikke er i stand til at udholde normale fasteperioder, og at p21 er påkrævet for fuld aktivering af PPARa-målgener både in vivo og i isolerede hepatocytter.

I den nuværende undersøgelse ønskede efterforskerne for første gang at studere molekylære mekanismer ved faste, som stadig forblev uudforskede, især ekspressionsinduktionen af ​​p21 og PPARalpha-signalvejen. Til dette analyserede efterforskerne blodprøver fra raske frivillige udsat for 36 timers faste for at udforske genekspression i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er).