Molekulare Signalwege im Zusammenhang mit kurzfristiger Fastenreaktion

Fasten ist eine Ernährungsintervention, die in der Einschränkung der Nährstoffaufnahme über einen relativ langen Zeitraum besteht. Es löst eine tiefgreifende metabolische Umprogrammierung aus, die darauf abzielt, die Nährstoffversorgung von der externen Nahrungsaufnahme auf die internen gespeicherten Nährstoffe zu verlagern. Die periodische Aktivierung dieser komplexen Reaktion, die als periodisches oder intermittierendes Fasten (IF) bezeichnet wird, ruft zahlreiche Schutzwirkungen gegen Alterung, Stoffwechselveränderungen, neurologische Störungen und kardiovaskuläre Gesundheit hervor. Kurzfristiges Fasten schützt bei verschiedenen Stressszenarien, einschließlich Ischämie-Reperfusion, Entzündungsanfällen und chemotherapieinduzierter Toxizität, und verbessert die Antitumorwirksamkeit der Chemotherapie. Obwohl die grundlegende Physiologie des Fastens gut bekannt ist, sind die molekularen Mechanismen, die seinen positiven Wirkungen zugrunde liegen, noch nicht vollständig verstanden.

Bei Säugetieren wurde die Reaktion auf kurzzeitiges Fasten (von 12 bis 48 Stunden) in Bezug auf die Nährstoffmobilisierung durch den Blutkreislauf ausführlich untersucht. Das Fasten folgt aufeinanderfolgende Phasen, in denen Nährstoffe aus verschiedenen Speicherdepots freigesetzt werden. Zunächst wird Glukose aus den Glykogenspeichern in Leber und Muskel freigesetzt. Bei Erschöpfung des Glykogens werden zwei Fastenmechanismen aktiviert: Fettsäuren werden aus dem Fettgewebe in Form von freien Fettsäuren (FFAs) in den Blutkreislauf exportiert und erreichen die Leber, wo sie zur Produktion von Ketonkörpern verwendet werden, ein Prozess, der als Ketogenese bezeichnet wird. Außerdem wird die Glukoneogenese in der Leber aktiviert, wobei Glukose hauptsächlich aus Glycerin (das während der Lipolyse freigesetzt wird) und Aminosäuren erzeugt wird, die hauptsächlich aus dem Muskelabbau stammen. All diese physiologischen Reaktionen werden streng durch hormonelle und molekulare Mechanismen reguliert.

Auf hormoneller Ebene induziert das Fasten eine Abnahme von Insulin, Leptin und Ghrelin im Blut und eine Erhöhung des Glukagonspiegels, während Adiponektin im Blut unverändert bleibt. Auch mehrere Signaltransduktionswege werden durch das Fasten beeinflusst. PPARalpha, ein nukleärer Rezeptor für Fettsäuren, wird durch den fastenbedingten Anstieg der freien Fettsäuren (FFAs) im Blut aktiviert und löst die Expression vieler Zielgene in mehreren Geweben, einschließlich Blutzellen, aus. Es wurde gezeigt, dass der Cyclin-abhängige Kinase (CDK)-Inhibitor p21 in vielen Mausgeweben während des kurzfristigen Fastens stark hochreguliert wird. Darüber hinaus ist bekannt, dass p21-Null-Mäuse normale Fastenperioden nicht überstehen können und dass p21 für die vollständige Aktivierung von PPARa-Zielgenen sowohl in vivo als auch in isolierten Hepatozyten benötigt wird.

In der aktuellen Studie wollten die Forscher erstmals noch unerforschte molekulare Mechanismen des Fastens untersuchen, insbesondere die Expressionsinduktion des p21- und PPARalpha-Signalwegs. Dazu analysierten die Forscher Blutproben von gesunden Freiwilligen, die 36 Stunden lang fasten mussten, um die Genexpression in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) zu untersuchen.