Молекулярные пути, связанные с краткосрочной реакцией на голодание

Голодание — это диетическое вмешательство, заключающееся в ограничении потребления питательных веществ в течение относительно длительного периода времени. Он вызывает глубокое метаболическое перепрограммирование, направленное на переключение поступления питательных веществ с внешнего питания на внутренние запасы питательных веществ. Периодическая активация этого сложного ответа, называемого периодическим или прерывистым голоданием (IF), вызывает многочисленные защитные эффекты против старения, метаболических изменений, неврологических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний. Кратковременное голодание защищает от различных сценариев стресса, включая реперфузию ишемии, приступы воспаления и токсичность, вызванную химиотерапией, а также повышает противоопухолевую эффективность химиотерапии. Хотя основная физиология голодания хорошо известна, молекулярные механизмы, лежащие в основе его полезных эффектов, еще полностью не изучены.

У млекопитающих широко изучалась реакция на кратковременное голодание (от 12 до 48 часов) с точки зрения мобилизации питательных веществ через кровоток. Голодание следует за последовательными фазами, во время которых питательные вещества высвобождаются из разных депо. Сначала глюкоза высвобождается из запасов гликогена в печени и мышцах. При истощении гликогена активируются два механизма голодания: жирные кислоты экспортируются из жировой ткани в кровоток в виде свободных жирных кислот (СЖК), достигая печени, где они используются для производства кетоновых тел, процесс, называемый кетогенезом. Кроме того, в печени активируется глюконеогенез, образуя глюкозу в основном из глицерина (высвобождаемого в процессе липолиза) и аминокислот, образующихся в основном при распаде мышц. Все эти физиологические реакции жестко регулируются гормональными и молекулярными механизмами.

На гормональном уровне голодание вызывает снижение уровня инсулина, лептина и грелина в крови и повышение уровня глюкагона, в то время как уровень адипонектина в крови остается неизменным. Кроме того, голодание влияет на несколько путей передачи сигнала. PPAR-альфа, ядерный рецептор жирных кислот, активируется опосредованным голоданием увеличением содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови и запускает экспрессию многих генов-мишеней в нескольких тканях, включая клетки крови. Было показано, что ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK) p21 сильно активируется во время кратковременного голодания во многих тканях мыши. Кроме того, известно, что p21-нулевые мыши не могут переносить нормальные периоды голодания и что p21 необходим для полной активации генов-мишеней PPARa как in vivo, так и в изолированных гепатоцитах.

В текущем исследовании исследователи хотели впервые изучить молекулярные механизмы голодания, которые до сих пор оставались неизученными, особенно индукцию экспрессии p21 и сигнальный путь PPAR-альфа. Для этого исследователи проанализировали образцы крови здоровых добровольцев, подвергшихся 36-часовому голоданию, чтобы изучить экспрессию генов в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC).