Molecular Pathways relatert til kortsiktig fasterespons

Faste er en ernæringsmessig intervensjon som består i å begrense næringsinntaket over en relativt lang periode. Det fremkaller en dyp metabolsk omprogrammering rettet mot å skifte næringstilførsel fra eksternt matinntak til internt lagrede næringsstoffer. Periodisk aktivering av denne komplekse responsen, kalt periodisk eller intermitterende faste (IF), fremkaller en rekke beskyttende effekter mot aldring, metabolske endringer, nevrologiske lidelser og kardiovaskulær helse. Kortvarig faste er beskyttende i forskjellige stressscenarier, inkludert iskemi-reperfusjon, betennelsesanfall og kjemoterapi-indusert toksisitet, og forbedrer anti-tumor-effekten av kjemoterapi. Selv om den grunnleggende fysiologien til faste er velkjent, er de molekylære mekanismene som ligger til grunn for dens gunstige effekter ennå ikke fullstendig forstått.

Hos pattedyr er responsen på kortvarig faste (fra 12 til 48 timer) i form av næringsmobilisering gjennom blodet blitt grundig studert. Faste følger sekvensielle faser, hvor næringsstoffer frigjøres fra forskjellige lagringsdepoter. Først frigjøres glukose fra glykogenlagre i lever og muskel. Ved uttømming av glykogen aktiveres to fastemekanismer: fettsyrer eksporteres fra fettvevet til blodet i form av frie fettsyrer (FFA), og når leveren hvor de brukes til å produsere ketonlegemer, en prosess som kalles ketogenese. Glukoneogenese aktiveres også i leveren, og genererer hovedsakelig glukose fra glyserol (frigitt under lipolyse) og aminosyrer, som hovedsakelig stammer fra muskelnedbrytning. Alle disse fysiologiske responsene er tett regulert av hormonelle og molekylære mekanismer.

På hormonnivå induserer faste en reduksjon i blodinsulin, leptin og ghrelin, og en økning i glukagonnivåer, mens blodadiponektin forblir uendret. Også flere signaloverføringsveier påvirkes av faste. PPARalpha, en kjernefysisk reseptor for fettsyrer, blir aktivert av den fastemedierte økningen i blodets frie fettsyrer (FFA) og utløser ekspresjonen av mange målgener i flere vev, inkludert blodceller. Det har blitt vist at Cyclin Dependent Kinase (CDK)-hemmeren p21 er sterkt oppregulert under kortvarig faste i mange musevev. Dessuten er det kjent at p21-null-mus ikke er i stand til å tåle normale perioder med faste og at p21 er nødvendig for full aktivering av PPARa-målgener både in vivo og i isolerte hepatocytter.

I den nåværende studien ønsket forskerne for første gang å studere molekylære mekanismer for faste som fortsatt forble uutforsket, spesielt uttrykksinduksjonen av p21- og PPARalpha-signalveien. For dette analyserte etterforskerne blodprøver fra friske frivillige utsatt for 36 timers faste, for å utforske genuttrykk i perifere blodmononukleære celler (PBMC).