Lyhyen aikavälin paastovasteeseen liittyvät molekyylireitit

Paasto on ravitsemuksellinen interventio, joka koostuu ravintoaineiden saannin rajoittamisesta suhteellisen pitkän ajanjakson aikana. Se saa aikaan syvällisen aineenvaihdunnan uudelleenohjelmoinnin, jonka tarkoituksena on siirtää ravintoaineiden saanti ulkoisesta ruuan saannista sisäisiin varastoituihin ravintoaineisiin. Tämän monimutkaisen vasteen säännöllinen aktivointi, jota kutsutaan jaksolliseksi tai ajoittaiseksi paastoksi (IF), saa aikaan lukuisia suojaavia vaikutuksia ikääntymistä, aineenvaihdunnan muutoksia, neurologisia häiriöitä ja sydän- ja verisuoniterveyttä vastaan. Lyhytaikainen paasto on suojaava erilaisissa stressiskenaarioissa, mukaan lukien iskemian reperfuusio, tulehduskohtaukset ja kemoterapian aiheuttama toksisuus, ja se parantaa kemoterapian kasvainten vastaista tehoa. Vaikka paaston perusfysiologia tunnetaan hyvin, sen hyödyllisten vaikutusten taustalla olevia molekyylimekanismeja ei vielä täysin ymmärretä.

Nisäkkäillä vastetta lyhytaikaiseen paastoon (12-48 tuntia) ravinteiden mobilisoitumisena verenkierron kautta on tutkittu laajasti. Paasto seuraa peräkkäisiä vaiheita, joiden aikana ravinteita vapautuu eri varastoista. Ensinnäkin glukoosi vapautuu maksan ja lihaksen glykogeenivarastoista. Kun glykogeeni loppuu, aktivoituu kaksi paastomekanismia: rasvahapot kulkeutuvat rasvakudoksesta verenkiertoon vapaina rasvahappoina (FFA) ja saapuvat maksaan, jossa niitä käytetään ketokappaleiden tuottamiseen, jota kutsutaan ketogeneesiksi. Myös glukoneogeneesi aktivoituu maksassa, jolloin glukoosia syntyy pääasiassa glyserolista (joka vapautuu lipolyysin aikana) ja aminohapoista, jotka ovat peräisin pääasiassa lihasten hajoamisesta. Kaikkia näitä fysiologisia vasteita säätelevät tiukasti hormonaaliset ja molekyylimekanismit.

Hormonaalisella tasolla paasto aiheuttaa veren insuliinin, leptiinin ja greliinin laskun ja glukagonitason nousun, kun taas veren adiponektiini pysyy muuttumattomana. Paasto vaikuttaa myös useisiin signaalinsiirtoreitteihin. PPARalpha, rasvahappojen ydinreseptori, aktivoituu paastovälitteisen veren vapaiden rasvahappojen (FFA) lisääntymisen seurauksena ja laukaisee monien kohdegeenien ilmentymisen useissa kudoksissa, mukaan lukien verisoluissa. On osoitettu, että sykliiniriippuvaisen kinaasin (CDK) inhibiittori p21 on voimakkaasti lisääntynyt lyhytaikaisen paaston aikana monissa hiiren kudoksissa. Lisäksi tiedetään, että p21-nollahiiret eivät pysty kestämään normaaleja paastojaksoja ja että p21 tarvitaan PPARa-kohdegeenien täysimääräiseen aktivaatioon sekä in vivo että eristetyissä hepatosyyteissä.

Tässä tutkimuksessa tutkijat halusivat ensimmäistä kertaa tutkia paaston molekyylimekanismeja, jotka jäivät vielä tutkimatta, erityisesti p21- ja PPARalpha-signalointireitin ilmentymisen induktiota. Tätä varten tutkijat analysoivat verinäytteitä terveiltä vapaaehtoisilta, jotka olivat paastonneet 36 tuntia, tutkiakseen geenin ilmentymistä perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC).