ワルデンシュトレームマクログロブリン血症におけるイブルチニブ対イブルチニブと併用したカルフィルゾミブの有効性と安全性 (CZAR-1)
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（CZAR-1）におけるイブルチニブとイブルチニブの併用 vs イブルチニブ単独のカルフィルゾミブの有効性と安全性
調査の概要
詳細な説明
ワルデンストレーム マクログロブリン血症 (WM) では、従来の化学療法は、他の無痛性リンパ腫と比較して、完全寛解 (CR) 率が低く、応答期間が短いだけです。 したがって、主に高齢者である WM 患者の優れた活動と忍容性を組み合わせる革新的なアプローチが必要です。 今日、抗 CD20 抗体リツキシマブと組み合わせた化学療法は依然として WM 患者の治療の根幹であり、国内および国際的な治療ガイドラインの第一選択薬として推奨されています。未治療の WM 治療状況は、このリンパ腫サブタイプで変化しており、化学療法を使用しないアプローチが患者に臨床的利益をどの程度もたらすかを評価する緊急の必要性があります。 イブルチニブは WM での高い活性と低毒性に基づいて、EMA によって WM の治療に承認されました。 しかし、イブルチニブも CR を誘発できず、再発患者の VGPR (Very Good Partial Response) 率は 16% です。 さらに、イブルチニブの活性は遺伝子型に依存し、MYD88mut/CXCR4mut 患者および変異していない MYD88 および CXCR4 を有する患者では、MYD88mut/CXCR4WT 患者と比較して応答率が劣ります (61.9 および 0% と比較して、91.7% で主要な応答 (少なくとも PR))。 、 それぞれ）。 第 II 相データは、カーフィルゾミブとリツキシマブおよびデキサメタゾンを組み合わせた第 II 相試験で、すべての遺伝子型で奏効率が高かったため、プロテアソーム阻害剤であるカーフィルゾミブが MYD88mut/CXCR4mut および MYD88WT/CXCR4WT 患者におけるイブルチニブの予後不良を克服できることを示しています。 これに基づいて、研究者らは、WM 患者、特に CXCR4 変異を有する患者において、イブルチニブに Carfilzomib を追加すると、イブルチニブ単独と比較して VGPR/CR 率が増加すると仮定しています。 さらに、研究者らは、カルフィルゾミブとイブルチニブの併用は MYD88 野生型患者でも非常に活性が高く、この併用は再発/難治性患者と少なくとも治療未経験の患者で有効であると仮定しています。
この試験は、18 歳以上の de novo および再発/難治性の男性または女性患者を対象に、カーフィルゾミブとイブルチニブの併用 (治療群 A) とイブルチニブ (治療群 B) を比較する、国際的、第 III 相、多施設、非盲検、無作為化試験です。治療が必要な WM。
第 III 相試験は、アーム A とアーム B の間の非盲検、層別化された 1:1 無作為化で構成されます。層別化要因は、MYD88 および CXCR4 の状態 (陽性 vs. 陰性) および前のラインの数 (0 vs. ≥ 1 治療ライン) です。 . 階層化された中央ブロックのランダム化が使用されます。
この試験の主な目的は、未治療または再発した WM 患者におけるカーフィルゾミブとイブルチニブの有効性と毒性をテストすることです。
この研究の目的は、第6回IWWMで更新された反応基準（CR / VGPR）を使用して、治療開始から12か月後のCRまたはVGPRの割合を調査することです。
約 60 の研究施設で 184 人の患者が募集されます。 患者は治療終了後にフォローアップされます。 患者は、進行、非耐性毒性、または最初の患者が試験に含まれてから試験期間が最大7年に達するまで、両方の治療群でイブルチニブを受けます。 フォローアップ（毒性により治療を中止した患者の場合は5年または疾患進行まで）または生存フォローアップ（進行疾患のある患者の場合）は、最初の患者が治療を受けてから研究期間が最大7年に達するまで実施されます。トライアルに含まれます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Salzburg、オーストリア、5020
- Uniklinikum Salzburg
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Vienna、オーストリア、1090
- Medizinische Universität Wien
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Athens、ギリシャ、11528
- Alexandra Hospital
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Berlin、ドイツ、10967
- Vivantes Klinikum Am Urban
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Bremen、ドイツ、28239
- Ev. Diakoniekrankenhaus
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Dortmund、ドイツ、44137
- Kath. St.-Johannes-Gesellschaft Dortmund gGmbH
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Dresden、ドイツ、01307
- Gemeinschaftspraxis Mohm / Prange-Krex
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Hamburg、ドイツ、22081
- OncoResearch Lerchenfeld GmbH
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Hanover、ドイツ、30171
- MediProject Onkologisches Ambulanzzentrum Hannover
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Landshut、ドイツ、84036
- Praxis für Hämatologie und Onkologie, onkologische Tagesklinik-VK&K Studien GbR
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Landshut、ドイツ、84130
- Praxis Dr. Vehling-Kaiser
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Munich、ドイツ、81241
- Hämatologie/Onkologie München Pasing MVZ GmbH
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Mutlangen、ドイツ、72557
- Kliniken Ostalb, Staufenklinikum Schw. Gmuend
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Paderborn、ドイツ、33098
- Bruederkrankenhaus St. Josef
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Rostock、ドイツ、18055
- Universitätsmedizin Rostock
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Ulm、ドイツ、89081
- University Hospital Ulm
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Würzburg、ドイツ、97080
- Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Drs. Schöttker & Pretscher
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
この研究に登録するには、各患者が以下の選択基準をすべて満たす必要があります。
- -WMに関する第2回国際ワークショップのコンセンサスパネル1によって定義されたWMの実証済みの臨床病理学的診断。 組織病理学は、ランダム化の前に過去 4 か月以内に実施する必要があります。 さらに、MYD88 および CYCR4 の変異状態を決定するための無作為化の前に、病理標本を国立病理学リファレンス センターに送付する必要があります。 免疫表現型検査は各センターで実施され、ローカルに保存されます。 CD20の陽性は、登録の4か月前までに実施された以前の骨髄免疫組織化学またはフローサイトメトリー分析から推測できます。 骨髄および血液細胞のフローサイトメトリーには、少なくとも 1 つの二重染色が含まれ、次の抗原の発現を評価します: 表面免疫グロブリン、CD19、CD20、CD5、CD10、CD38、および CD23。 腫瘍細胞が次の抗原を発現している場合、患者は適格です：CD19、CD20、CD38、およびCD5、CD10、およびCD23の発現が陰性である場合。 CD5 および/または CD23 陽性で形態学的に WM 細胞に類似した腫瘍細胞を有する患者は、他の低悪性度の B 細胞悪性腫瘍を除外した後に含めることができます。
- 遺伝子型に依存しないde novoおよび再発/難治性WM。
- MYD88 および CXCR4 の突然変異状態の決定。
ワルデンストロムマクログロブリン血症に関する第2回国際ワークショップからの「コンセンサスパネル2」の推奨事項によって部分的に定義されているように、患者は治療を開始するために次の基準の少なくとも1つを持っている必要があります。
- 再発性の発熱、寝汗、体重減少、疲労。
- 過粘性。
- 症候性またはかさばる（最大直径が5cm以上）リンパ節腫脹。
- 症候性肝腫大および/または脾腫。
- 症候性臓器肥大および/または臓器または組織浸潤。
- WMによる末梢神経障害。
- 症候性クリオグロブリン血症。
- 寒冷凝集素貧血。
- IgM 関連の免疫性溶血性貧血および/または血小板減少症。
- WMに関連する腎症。
- WMに関連するアミロイドーシス。
- -ヘモグロビン≤10 g / dL（患者は、スクリーニングヘモグロビンを取得する前に少なくとも7日間赤血球輸血を受けるべきではありません）。
- 血小板数 < 100 x 109/L (リンパ腫の BM 浸潤が原因)。
- 明らかな臨床症状がなくても、血清モノクローナルタンパク質が5g/dLを超える。
- -IgM血清濃度≥5g / dl。
- およびその他のWMに関連する関連症状。
- 世界保健機関 (WHO)/ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 2。
- -経胸壁心エコー図（TTE）で評価された左室駆出率≥40％。
その他の基準
- 年齢が 18 歳以上（男性および女性）。
- 平均余命 > 3 か月。
- ベースラインの血小板数が 50 x 109/L 以上、好中球の絶対数が 0.75 x 109/L 以上。 （リンパ腫によるBM浸潤によるものでない場合）。
- -ランダム化前の30日以内に実施されたスクリーニング訪問で、次の治療前検査室の基準を満たします。
- ASAT (SGPOT): < ULN の 3.0 倍。
- ALAT (SGPT): < ULN の 3.0 倍。
- 総ビリルビン: ULN の 1.5 倍未満。ただし、明らかに疾患に関連している場合を除きます (ギルバート症候群による場合を除く)。
- 血清クレアチニン：≦2mg/dl。
- 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、治療終了後 6 か月までの治療期間中、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊方法とは、排卵の抑制に関連するホルモン避妊法（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）の組み合わせなど、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い（つまり、年間 1% 未満）ものと定義されます。 、膣内または経皮）、排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊（経口、注射または埋め込み）、子宮内避妊器具（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナーまたは性的禁欲。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。 CTFGの推奨に従って、避妊と妊娠検査が必要です。
- 男性は、治療期間中および治療後 6 か月間 (コンドームの使用) は子供をもうけないことに同意する必要があり、女性のパートナーに非常に効果的な避妊法を使用するようにアドバイスすることに同意する必要があります。 男性は、治療の最後の投与後、少なくとも 6 か月間は精子の提供を控えなければなりません。
- 将来の医療を害することなく、被験者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、患者の母国語で書かれた自発的な書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
以下のいずれかに該当する場合、被験者は登録から除外されます。
以下の物質による以前の治療は、試験への参加を含めて許可されていません。
- -イブルチニブまたはBTK阻害剤への以前の暴露
- -カルフィルゾミブへの以前の曝露。 他のプロテアソーム阻害剤への以前の曝露は、患者が難治性でない場合、つまり寛解期間が6か月以上の場合に許可されます。 以前のプラズマフェレーシスおよびコルチコステロイドの短期投与 ≤ 6 週間、≤ 20 mg/day プレドニゾンに相当する用量で投与されることも許可されます。
- -この臨床研究への参加を妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患（特に治療中）。
- コントロールされていない細菌、ウイルス、または真菌感染症。
- -アクティブなHIV、HBVまたはHCV感染。
- 既知の間質性肺疾患。
- リンパ腫による中枢神経系の関与。
- -以下を除く非リンパ性悪性腫瘍の病歴：適切に治療された局所基底細胞または皮膚の扁平上皮癌、上皮内子宮頸癌、表在性膀胱癌、既知の転移性疾患のない無症候性前立腺癌および治療の必要がない、または治療のみを必要とする-ホルモン療法および正常な前立腺特異抗原による研究登録訪問の1年以上前、治癒目的で治療され、現在完全寛解中の他のステージ1または2の癌、3年以上。
以下を含むがこれらに限定されない制御されていない病気：
- -制御されていない糖尿病（代謝障害および/または重度の真性糖尿病に関連する制御されていない臓器合併症によって示される）。
- -ランダム化前の6か月以内の不安定狭心症、血管形成術、ステント留置術、または心筋梗塞。
- 症候性または治療を必要とする臨床的に重大な心不整脈、または無症候性の持続性心室頻拍。
- -既知の心膜疾患。
- 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除、潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。
- 原発性アミロイドーシス。
- -無作為化前の30日以内の最近の大手術。
- -無作為化前の21日以内の承認済みまたは治験中の抗がん治療薬による化学療法。
- -無作為化前の7日以内の局所放射線療法。 -無作為化前の21日以内のかなりの量の骨髄を含む拡張領域への放射線療法（すなわち 以前の放射線照射は骨髄の 30% 未満であった必要があります)。
- -抗ウイルス薬に対する過敏症を含む、必要な併用薬または支持療法のいずれかに対する禁忌。
- 浸潤性肺疾患、既知の肺高血圧症。
- -全身性抗生物質、抗ウイルス薬（B型肝炎を対象とした抗ウイルス療法を除く）または抗真菌薬を必要とする無作為化前の14日以内の活動性感染症。 このような感染症は、研究治療を開始する前に完全に解決する必要があります。
- -ランダム化前の14日以内に胸腔穿刺を必要とする胸水。
- -ランダム化前の14日以内に腹水が必要です。
- 最適な治療にもかかわらず、平均収縮期血圧 > 159 mmHg または拡張期血圧 > 99 mmHg として定義される制御されていない高血圧 (欧州高血圧学会/欧州心臓病学会 [ESH/ESC] 2013 ガイドラインに従って測定)。
- -無作為化前の6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
- -既知の慢性閉塞性肺疾患（COPD）で、1 秒間の強制呼気量（FEV1）が予測正常値の 50% 未満。
- -過去2年以内に既知の重度の持続性喘息（https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdfも参照）、または現在、制御されていない分類の喘息がある、またはスクリーニング時に予測される正常値の 50% 未満の FEV1。
- 既知の肝硬変。
- -無作為化前90日以内の自家幹細胞移植。
- -無作為化の100日以内の同種幹細胞移植。
- -無作為化前の30日以内に弱毒化生ワクチンによるワクチン接種。
- 他の臨床的に重要な障害、状態、または疾患の病歴または証拠（上記で概説したものを除く）で、調査担当者またはスポンサーの意見で、相談された場合、安全に被験者にリスクをもたらすか、研究評価を妨害します。手順または完了。
- 妊娠中の女性、および授乳中の女性で、授乳の中止に同意していない女性。
- -この研究で無作為化される前の30日以内の別の介入臨床試験への参加
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム A: カーフィルゾミブ + イブルチニブ
患者は、進行性疾患の証拠が得られるまで、またはもはや許容されなくなるまで、イブルチニブで治療されます。
患者はさらに 2 年間 Carfilzomib を投与されます。
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カーフィルゾミブ: サイクル 1、1 日目: 20 mg/m² i.v. サイクル 1、8 日目、15 日目: 70 mg/m² i.v. サイクル 2 - 12、1 日目、8 日目、15 日目: 70 mg/m² i.v. サイクル 13 - 24、1 日目、15 日目: 70 mg/m² i.v. イブルチニブ: 疾患の進行または耐えられない毒性が現れるまで、毎日 420 mg の p.o. |
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アクティブコンパレータ：アームB：イブルチニブ
患者は、進行性疾患の証拠が得られるまで、またはもはや許容されなくなるまで、イブルチニブで治療されます。
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イブルチニブ: 疾患の進行または耐えられない毒性が現れるまで、毎日 420 mg の p.o. |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CR/VGPR
時間枠：12ヶ月
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主要評価項目は、第 6 回 IWWM で更新された反応基準 (CR/VGPR) を使用した、治療開始から 12 か月後の CR または VGPR の割合です。
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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回答率
時間枠：12/24ヶ月
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応答率 (CR、VGPR、PR、MR) および全体の応答率 (CR、VGPR、PR、MR) は、治療開始から 12 か月後および 24 か月後に評価されます。
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12/24ヶ月
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最高の反応
時間枠：12ヶ月
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最良の反応 (少なくとも MR の達成) は、導入療法の開始からフォローアップの終了までの時間間隔で決定されます。
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12ヶ月
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最良の応答までの時間
時間枠：12ヶ月
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最良の応答までの時間は、導入の開始から患者が達成する最良の応答 (CR、VGPR、PR、MR) までの時間として定義されます。
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12ヶ月
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最初の応答までの時間
時間枠：12ヶ月
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最初の応答までの時間は、誘導の開始から最初の応答 (MR、PR、VGPR、または CR) までの時間として定義されます。
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12ヶ月
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治療失敗までの時間 (TTF)
時間枠：7年間
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TTF は、導入療法の開始から、何らかの原因による死亡、進行、毒性、または新しい抗がん療法の追加を含む何らかの理由による治療の中止までの時間として定義されます。
進行も再発もなく生存している患者は、最新の腫瘍評価日で打ち切られます。
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7年間
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寛解期間 (RD)
時間枠：7年間
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寛解期間は、奏効日から進行日、再発日、または何らかの原因による死亡までの反応（CR、VGPR、PR、MR）のある患者で計算されます。
進行も再発もなく生存している患者は、最新の腫瘍評価日で打ち切られます。
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7年間
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：7年間
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PFSは、治療開始日から次のイベントまで計算されます：進行日（付録Aで定義）および死亡日が以前に発生した場合。
進行も再発もなく生存している患者は、最新の腫瘍評価日で打ち切られます。
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7年間
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原因特定生存率 (CSS)
時間枠：7年間
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原因特異的生存は、寛解導入療法の開始からリンパ腫またはリンパ腫関連の原因による死亡までの期間として定義されます。 WM に関係のない死亡は、競合するイベントと見なされます。
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7年間
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全生存期間 (OS)
時間枠：7年間
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全生存期間は、寛解導入療法の開始から何らかの原因による死亡までの期間として定義されます。
分析時まで死亡していない患者は、最後の連絡日で打ち切られます。
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7年間
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有害事象発生率（安全性）
時間枠：7年間
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両方の治療群における有害事象の数と有害事象発生率の比較。
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7年間
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生活の質の変化
時間枠：7年間
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生活の質の変化は、FACT-Lym質問票によって評価され、両方の治療群で比較されます。
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7年間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CZAR-1
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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