Eficácia e Segurança de Carfilzomib em Combinação com Ibrutinib vs Ibrutinib na Macroglobulinemia de Waldenström (CZAR-1)

Critério de inclusão:

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído neste estudo:

• Diagnóstico clinicopatológico comprovado de MW, conforme definido pelo painel de consenso um do Segundo Workshop Internacional de MW. A histopatologia deve ocorrer antes da randomização nos últimos 4 meses. Além disso, as amostras patológicas devem ser enviadas ao centro nacional de referência patológica antes da randomização para a determinação do estado mutacional de MYD88 e CYCR4. A imunofenotipagem será realizada em cada centro e salva localmente. A positividade para CD20 pode ser assumida a partir de qualquer imuno-histoquímica anterior da medula óssea ou análise de citometria de fluxo realizada até 4 meses antes da inscrição. A citometria de fluxo da medula óssea e das células sanguíneas incluirá pelo menos uma dupla coloração e avaliará a expressão dos seguintes antígenos: imunoglobulina de superfície, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 e CD23. Os pacientes são elegíveis se as células tumorais expressarem os seguintes antígenos: CD19, CD20, CD38 e se forem negativas para a expressão de CD5, CD10 e CD23. Pacientes com células tumorais positivas para CD5 e/ou CD23 e morfologicamente semelhantes às células WM podem ser incluídos após descartar outras malignidades de células B de baixo grau.
• MW de novo e recidivante/refratária independente do genótipo.
• Determinação do estado mutacional de MYD88 e CXCR4.

• Os pacientes devem ter pelo menos um dos seguintes critérios para iniciar o tratamento, conforme parcialmente definido pelas recomendações do "Consensus Panel Two" do Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia:

  • Febre recorrente, suores noturnos, perda de peso, fadiga.
  • Hiperviscosidade.
  • Linfadenopatia sintomática ou volumosa (≥ 5 cm de diâmetro máximo).
  • Hepatomegalia e/ou esplenomegalia sintomática.
  • Organomegalia sintomática e/ou infiltração de órgãos ou tecidos.
  • Neuropatia periférica por MW.
  • Crioglobulinemia sintomática.
  • Anemia por aglutinina fria.
  • Anemia hemolítica imune relacionada a IgM e/ou trombocitopenia.
  • Nefropatia relacionada à MW.
  • Amiloidose relacionada à MW.
  • Hemoglobina ≤ 10 g/dL (os pacientes não devem ter recebido transfusões de hemácias por pelo menos 7 dias antes da obtenção da hemoglobina de triagem).
  • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L (causada por infiltração do linfoma na MO).
  • Proteína monoclonal sérica > 5 g/dL, mesmo sem sintomas clínicos evidentes.
  • Concentração sérica de IgM ≥ 5g/dl.
  • e outros sintomas relevantes associados à MW.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/ECOG 0 a 2.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 40% avaliada por ecocardiograma transtorácico (ETT).

• Outros critérios

  • Idade ≥ a 18 anos (masculino e feminino).
  • Expectativa de vida > 3 meses.
  • Contagem de plaquetas basal ≥ 50 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/L. (se não devido à infiltração da MO pelo linfoma).
  • Atender aos seguintes critérios laboratoriais de pré-tratamento na visita de triagem realizada dentro de 30 dias antes da randomização:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 vezes o LSN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 vezes o LSN.
• Bilirrubina total: < 1,5 vezes o LSN, a menos que claramente relacionado à doença (exceto se devido à síndrome de Gilbert).
• Creatinina sérica: ≤ 2 mg/dl.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante a terapia até 6 meses após o término da terapia. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral , intravaginal ou transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável), dispositivo intrauterino (DIU), sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. A contracepção e o teste de gravidez são necessários de acordo com as recomendações do CTFG.
• Os homens devem concordar em não ser pais de uma criança durante a terapia e 6 meses depois (uso de preservativo) e devem concordar em aconselhar uma parceira a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade. Os machos devem abster-se de doar esperma por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento.
• Consentimento informado voluntário por escrito no idioma nativo do paciente antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

• Tratamentos anteriores com as seguintes substâncias não são permitidos, incluindo no teste:

  • Exposição prévia a Ibrutinibe ou inibidores de BTK
  • Exposição prévia a Carfilzomib. A exposição prévia a outros inibidores do proteassoma é permitida se os pacientes não forem refratários, ou seja, tiveram uma duração de remissão de ≥ 6 meses. Plasmaférese prévia e administração de curto prazo de corticosteroides ≤ 6 semanas administrados em dose equivalente a ≤ 20 mg/dia de prednisona também são permitidos.
• Doença médica ou psiquiátrica grave (especialmente em tratamento) que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica descontrolada.
• Infecção ativa por HIV, HBV ou HCV.
• Doença pulmonar intersticial conhecida.
• Envolvimento do sistema nervoso central por linfoma.
• História de malignidade não linfóide, exceto para o seguinte: carcinoma basocelular ou escamoso da pele local adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer superficial da bexiga, câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia ou requerendo apenas terapia hormonal e com antígeno específico da próstata normal por ≥ 1 ano antes da visita de inscrição no estudo, outro estágio 1 ou 2 de câncer tratado com intenção curativa e atualmente em remissão completa, por ≥ 3 anos.

• Doença descontrolada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Diabetes mellitus não controlado (indicado por distúrbios metabólicos e/ou complicações orgânicas não controladas relacionadas ao diabetes mellitus grave).
  • Angina pectoris instável, angioplastia, colocação de stent ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
  • Arritmia cardíaca clinicamente significativa que é sintomática ou requer tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.
  • Doença pericárdica conhecida.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Amiloidose primária.
• Cirurgia de grande porte recente dentro de 30 dias antes da randomização.
• Quimioterapia com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação dentro de 21 dias antes da randomização.
• Radioterapia focal dentro de 7 dias antes da randomização. A radioterapia para um campo estendido envolvendo um volume significativo de medula óssea dentro de 21 dias antes da randomização (ou seja, a radiação anterior deve ter atingido menos de 30% da medula óssea).
• Contraindicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a medicamentos antivirais.
• Doença pulmonar infiltrativa, hipertensão pulmonar conhecida.
• Infecção ativa dentro de 14 dias antes da randomização requerendo antibióticos sistêmicos, antivirais (exceto terapia antiviral direcionada para hepatite B) ou agentes antifúngicos. Tal infecção deve ser totalmente resolvida antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Derrames pleurais que requerem toracocentese dentro de 14 dias antes da randomização.
• Ascite requerendo paracentese dentro de 14 dias antes da randomização.
• Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica média > 159 mmHg ou diastólica > 99 mmHg, apesar do tratamento ideal (medida de acordo com as diretrizes da European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização
• Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) < 50% do normal previsto.
• Asma persistente grave conhecida nos últimos 2 anos (ver também https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação ou no momento da triagem tem um VEF1 < 50% do normal previsto.
• Cirrose conhecida.
• Transplante autólogo de células-tronco menos de 90 dias antes da randomização.
• Transplante alogênico de células-tronco menos de 100 dias antes da randomização.
• Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da randomização.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou patrocinador, se consultado, representaria um risco para o sujeito com segurança ou interferiria na avaliação do estudo, procedimentos ou conclusão.
• Mulheres grávidas, bem como mulheres que estão amamentando e não consentem em interromper a amamentação.
• Participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 30 dias antes da randomização neste estudo