Účinnost a bezpečnost carfilzomibu v kombinaci s ibrutinibem vs. ibrutinibem u Waldenströmovy makroglobulinémie (CZAR-1)

Kritéria pro zařazení:

Každý pacient musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby mohl být zařazen do této studie:

• Prokázaná klinickopatologická diagnóza WM, jak byla definována konsenzuálním panelem jednoho z druhého mezinárodního workshopu o WM. Histopatologie musí proběhnout před randomizací během posledních 4 měsíců. Kromě toho musí být patologické vzorky odeslány do národního patologického referenčního centra před randomizací ke stanovení mutačního stavu MYD88 a CYCR4. Imunofenotypizace bude provedena v každém centru a uložena lokálně. Pozitivita na CD20 může být předpokládána z jakékoli předchozí imunohistochemie kostní dřeně nebo analýzy průtokové cytometrie provedené až 4 měsíce před zařazením do studie. Průtoková cytometrie kostní dřeně a krevních buněk bude zahrnovat alespoň jedno dvojité barvení a vyhodnotí expresi následujících antigenů: povrchový imunoglobulin, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 a CD23. Pacienti jsou způsobilí, pokud nádorové buňky exprimují následující antigeny: CD19, CD20, CD38 a pokud jsou negativní na expresi CD5, CD10 a CD23. Pacienti s nádorovými buňkami pozitivními na CD5 a/nebo CD23 a morfologicky podobnými buňkám WM mohou být zařazeni po vyloučení jiných malignit B-buněk nízkého stupně.
• De novo a relabující/refrakterní WM nezávislá na genotypu.
• Stanovení mutačního stavu MYD88 a CXCR4.

• Pacienti musí mít pro zahájení léčby alespoň jedno z následujících kritérií, jak je částečně definováno v doporučeních „Consensus Panel Two“ z druhého mezinárodního workshopu o Waldenströmově makroglobulinémii:

  • Opakovaná horečka, noční pocení, hubnutí, únava.
  • Hyperviskozita.
  • Lympadenopatie, která je buď symptomatická, nebo objemná (≥ 5 cm v maximálním průměru).
  • Symptomatická hepatomegalie a/nebo splenomegalie.
  • Symptomatická organomegalie a/nebo infiltrace orgánů nebo tkání.
  • Periferní neuropatie způsobená WM.
  • Symptomatická kryoglobulinémie.
  • Studená aglutininová anémie.
  • Imunitní hemolytická anémie a/nebo trombocytopenie související s IgM.
  • Nefropatie související s WM.
  • Amyloidóza související s WM.
  • Hemoglobin ≤ 10 g/dl (pacienti by neměli dostávat transfuze červených krvinek alespoň 7 dní před získáním screeningového hemoglobinu).
  • Počet krevních destiček < 100 x 109/l (způsobený BM infiltrací lymfomu).
  • Monoklonální protein v séru > 5 g/dl, dokonce bez zjevných klinických příznaků.
  • Koncentrace IgM v séru ≥ 5 g/dl.
  • a další relevantní symptomy spojené s WM.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO)/ECOG 0 až 2.
• Ejekční frakce levé komory ≥ 40 % podle transtorakálního echokardiogramu (TTE).

• Jiná kritéria

  • Věk ≥ než 18 let (muži a ženy).
  • Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
  • Výchozí počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l, absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75 x 109/l. (pokud ne v důsledku infiltrace BM lymfomem).
  • Při screeningové návštěvě provedené během 30 dnů před randomizací splňte následující laboratorní kritéria před léčbou:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 násobek ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 násobek ULN.
• Celkový bilirubin: < 1,5násobek ULN, pokud to jasně nesouvisí s onemocněním (s výjimkou případů způsobených Gilbertovým syndromem).
• Sérový kreatinin: ≤ 2 mg/dl.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání terapie až 6 měsíců po ukončení terapie. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako je kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální). , intravaginální nebo transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná), nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální uzávěr vejcovodů, vazektomizovaný partner nebo sexuální abstinence. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Antikoncepce a těhotenský test jsou vyžadovány podle doporučení CTFG.
• Muži musí souhlasit s tím, že po dobu léčby a 6 měsíců po ní nezplodí dítě (používání kondomu), a musí souhlasit s tím, že partnerce poradí, aby používala vysoce účinnou metodu antikoncepce. Muži se musí zdržet dárcovství spermií po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce léčby.
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas v rodném jazyce pacienta před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících položek vyřadí subjekt ze zápisu:

• Předchozí ošetření s následujícími látkami není povoleno, a to včetně do studie:

  • Předchozí expozice ibrutinibu nebo inhibitorům BTK
  • Před expozicí karfilzomibu. Předchozí expozice jiným inhibitorům proteazomu je povolena, pokud pacienti nebyli refrakterní, to znamená, že doba trvání remise byla ≥ 6 měsíců. Povolena je také předchozí plazmaferéza a krátkodobé podávání kortikosteroidů ≤ 6 týdnů podávaných v dávce ekvivalentní ≤ 20 mg/den prednisonu.
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění (zejména podstupující léčbu) pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce.
• Aktivní infekce HIV, HBV nebo HCV.
• Známé intersticiální plicní onemocnění.
• Postižení centrálního nervového systému lymfomem.
• Nelymfoidní malignita v anamnéze kromě následujících: adekvátně léčený lokální bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře, asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti terapie nebo vyžadující pouze hormonální terapie a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu ≥ 1 roku před návštěvou zařazení do studie, jiná rakovina stadia 1 nebo 2 léčená s kurativním záměrem a aktuálně v kompletní remisi po dobu ≥ 3 let.

• Nekontrolované onemocnění, včetně, ale nejen:

  • Nekontrolovaný diabetes mellitus (jak je indikováno metabolickými poruchami a/nebo závažnými nekontrolovanými orgánovými komplikacemi souvisejícími s diabetes mellitus).
  • Nestabilní angina pectoris, angioplastika, stentování nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
  • Klinicky významná srdeční arytmie, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu, nebo asymptomatická setrvalá ventrikulární tachykardie.
  • Známé perikardiální onemocnění.
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Primární amyloidóza.
• Nedávná velká operace během 30 dnů před randomizací.
• Chemoterapie se schváleným nebo zkoušeným protinádorovým léčivem během 21 dnů před randomizací.
• Fokální radiační terapie do 7 dnů před randomizací. Radiační terapie na rozšířené pole zahrnující významný objem kostní dřeně během 21 dnů před randomizací (tj. předchozí ozáření muselo být na méně než 30 % kostní dřeně).
• Kontraindikace některého z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na antivirotika.
• Infiltrativní plicní onemocnění, známá plicní hypertenze.
• Aktivní infekce během 14 dnů před randomizací vyžadující systémová antibiotika, antivirová (kromě antivirové terapie zaměřené na hepatitidu B) nebo antimykotika. Taková infekce musí být před zahájením studijní léčby zcela vyléčena.
• Pleurální výpotky vyžadující torakocentézu během 14 dnů před randomizací.
• Ascites vyžadující paracentézu do 14 dnů před randomizací.
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako průměrný systolický krevní tlak > 159 mmHg nebo diastolický > 99 mmHg navzdory optimální léčbě (měřeno podle doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi/Evropské kardiologické společnosti [ESH/ESC] 2013.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací
• Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu.
• Známé těžké perzistující astma během posledních 2 let (viz také https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf) nebo v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace nebo v době screeningu FEV1 < 50 % předpokládaného normálu.
• Známá cirhóza.
• Autologní transplantace kmenových buněk méně než 90 dnů před randomizací.
• Transplantace alogenních kmenových buněk méně než 100 dní před randomizací.
• Očkování živými atenuovanými vakcínami do 30 dnů před randomizací.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečný subjekt nebo by narušovaly hodnocení studie, postupy nebo dokončení.
• Ženy, které jsou těhotné, stejně jako ženy, které kojí a nesouhlasí s přerušením kojení.
• Účast v jiné intervenční klinické studii během 30 dnů před randomizací v této studii