Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania karfilzomibu w skojarzeniu z ibrutynibem w porównaniu z ibrutynibem w makroglobulinemii Waldenströma (CZAR-1)

Kryteria przyjęcia:

Aby zostać włączonym do tego badania, każdy pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

• Udowodniona diagnoza kliniczno-patologiczna WM zgodnie z definicją jednego panelu konsensusu podczas Drugich Międzynarodowych Warsztatów na temat WM. Badanie histopatologiczne musi nastąpić przed randomizacją w ciągu ostatnich 4 miesięcy. Ponadto próbki patologiczne należy przesłać do krajowego patologicznego ośrodka referencyjnego przed randomizacją w celu określenia statusu mutacji MYD88 i CYCR4. Immunofenotypowanie zostanie przeprowadzone w każdym ośrodku i zapisane lokalnie. Pozytywny wynik dla CD20 można założyć na podstawie jakiejkolwiek wcześniejszej analizy immunohistochemicznej szpiku kostnego lub analizy cytometrii przepływowej wykonanej do 4 miesięcy przed włączeniem. Cytometria przepływowa szpiku kostnego i komórek krwi będzie obejmowała co najmniej jedno podwójne barwienie i ocenę ekspresji następujących antygenów: immunoglobuliny powierzchniowej, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 i CD23. Pacjenci kwalifikują się, jeśli komórki nowotworowe wykazują ekspresję następujących antygenów: CD19, CD20, CD38 i jeśli są ujemne pod względem ekspresji CD5, CD10 i CD23. Pacjenci z komórkami nowotworowymi dodatnimi pod względem CD5 i/lub CD23 i morfologicznie podobnymi do komórek WM mogą zostać włączeni po wykluczeniu innych nowotworów złośliwych z komórek B o niskim stopniu złośliwości.
• De novo i nawrotowa/oporna WM niezależna od genotypu.
• Określenie statusu mutacji MYD88 i CXCR4.

• Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów, aby rozpocząć leczenie, częściowo określone w zaleceniach „Consensus Panel Two” z Drugich Międzynarodowych Warsztatów na temat Makroglobulinemii Waldenströma:

  • Nawracająca gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, zmęczenie.
  • Nadmierna lepkość.
  • Powiększenie węzłów chłonnych, które jest albo objawowe, albo masywne (≥ 5 cm w maksymalnej średnicy).
  • Objawowa hepatomegalia i/lub splenomegalia.
  • Objawowa organomegalia i/lub naciek narządu lub tkanki.
  • Neuropatia obwodowa spowodowana WM.
  • Objawowa krioglobulinemia.
  • Niedokrwistość z zimnych aglutynin.
  • IgM-zależna niedokrwistość hemolityczna immunologiczna i/lub małopłytkowość.
  • Nefropatia związana z WM.
  • Amyloidoza związana z WM.
  • Hemoglobina ≤ 10 g/dl (pacjenci nie powinni otrzymywać transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej 7 dni przed oznaczeniem hemoglobiny w badaniu przesiewowym).
  • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l (spowodowana naciekiem BM chłoniaka).
  • Białko monoklonalne w surowicy > 5 g/dl, nawet bez jawnych objawów klinicznych.
  • Stężenie IgM w surowicy ≥ 5 g/dl.
  • oraz inne istotne objawy związane z WM.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)/ECOG od 0 do 2.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 40% oceniana za pomocą echokardiogramu przezklatkowego (TTE).

• Inne kryteria

  • Wiek ≥ 18 lat (mężczyźni i kobiety).
  • Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
  • Wyjściowa liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili ≥ 0,75 x 109/l. (jeśli nie z powodu nacieku BM przez chłoniaka).
  • Spełniają następujące kryteria laboratoryjne przed leczeniem podczas wizyty przesiewowej przeprowadzonej w ciągu 30 dni przed randomizacją:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 razy GGN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 razy GGN.
• Bilirubina całkowita: < 1,5-krotność GGN, chyba że jest to wyraźnie związane z chorobą (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
• Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤ 2 mg/dl.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji na czas trwania terapii do 6 miesięcy po jej zakończeniu. Wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń definiuje się jako taką, która przy regularnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), taką jak złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna dopochwowe lub przezskórne), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci wstrzyknięć lub implantów), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii lub abstynencja seksualna. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Antykoncepcja i testy ciążowe są wymagane zgodnie z zaleceniami CTFG.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieplanowanie dziecka na czas trwania terapii i 6 miesięcy po jej zakończeniu (stosowanie prezerwatywy) oraz muszą zgodzić się na doradzanie partnerce stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku.
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda w języku ojczystym pacjenta przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

• Wcześniejsze leczenie następującymi substancjami nie jest dozwolone, włączając w to badanie:

  • Wcześniejsza ekspozycja na ibrutynib lub inhibitory BTK
  • Wcześniejsza ekspozycja na Carfilzomib. Wcześniejsza ekspozycja na inne inhibitory proteasomu jest dozwolona, ​​jeśli pacjenci nie byli oporni na leczenie, to znaczy mieli okres remisji ≥ 6 miesięcy. Dozwolona jest również wcześniejsza plazmafereza i krótkotrwałe podawanie kortykosteroidów ≤ 6 tygodni w dawce równoważnej ≤ 20 mg/dobę prednizonu.
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna (zwłaszcza w trakcie leczenia), która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
• Niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza.
• Czynna infekcja HIV, HBV lub HCV.
• Znana śródmiąższowa choroba płuc.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka.
• Nowotwór złośliwy inny niż układ limfatyczny w wywiadzie, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, bezobjawowy rak gruczołu krokowego bez rozpoznanych przerzutów i niewymagający leczenia lub wymagający jedynie terapia hormonalna i prawidłowy antygen swoisty dla gruczołu krokowego przez ≥ 1 rok przed wizytą włączenia do badania, inny rak w stadium 1 lub 2 leczony z zamiarem wyleczenia i obecnie w całkowitej remisji przez ≥ 3 lata.

• Niekontrolowana choroba, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana cukrzyca (na co wskazują zaburzenia metaboliczne i (lub) ciężkie powikłania narządowe związane z cukrzycą.
  • Niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka, stentowanie lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
  • Klinicznie istotna arytmia serca, która jest objawowa lub wymaga leczenia, lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy.
  • Znana choroba osierdzia.
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowe zapalenie jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Pierwotna amyloidoza.
• Niedawna poważna operacja w ciągu 30 dni przed randomizacją.
• Chemioterapia zatwierdzonym lub badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 21 dni przed randomizacją.
• Radioterapia ogniskowa w ciągu 7 dni przed randomizacją. Radioterapia rozległego pola obejmującego znaczną objętość szpiku kostnego w ciągu 21 dni przed randomizacją (tj. wcześniejsze napromienianie musiało obejmować mniej niż 30% szpiku kostnego).
• Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na leki przeciwwirusowe.
• Naciekowa choroba płuc, znane nadciśnienie płucne.
• Czynna infekcja w ciągu 14 dni przed randomizacją wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych (z wyjątkiem terapii przeciwwirusowej skierowanej na wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub leków przeciwgrzybiczych. Taka infekcja musi zostać całkowicie wyeliminowana przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wysięk opłucnowy wymagający torakocentezy w ciągu 14 dni przed randomizacją.
• Wodobrzusze wymagające paracentezy w ciągu 14 dni przed randomizacją.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako średnie ciśnienie skurczowe > 159 mmHg lub rozkurczowe > 99 mmHg pomimo optymalnego leczenia (mierzone zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego/Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ESH/ESC] 2013).
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej.
• Znana ciężka uporczywa astma w ciągu ostatnich 2 lat (patrz także https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf) lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji lub w czasie badań przesiewowych ma FEV1 < 50% wartości należnej normy.
• Znana marskość wątroby.
• Autologiczny przeszczep komórek macierzystych mniej niż 90 dni przed randomizacją.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych mniej niż 100 dni przed randomizacją.
• Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed randomizacją.
• Historia lub dowód jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii badacza lub sponsora, w przypadku konsultacji, mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać ocenę badania, procedury lub zakończenie.
• Kobiety w ciąży oraz kobiety karmiące piersią, które nie wyrażają zgody na przerwanie karmienia piersią.
• Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed randomizacją w tym badaniu