Karfiltsomibin teho ja turvallisuus yhdistelmänä ibrutinibin kanssa vs ibrutinibi Waldenströmin makroglobulinemiassa (CZAR-1)

Sisällyttämiskriteerit:

Jokaisen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

• Todistettu kliinisopatologinen WM-diagnoosi, jonka määritteli yksimielisyyspaneeli yksi toisesta kansainvälisestä WM-työpajasta. Histopatologian on tapahduttava ennen satunnaistamista viimeisen 4 kuukauden aikana. Lisäksi patologiset näytteet on lähetettävä kansalliseen patologiseen vertailukeskukseen ennen satunnaistamista MYD88:n ja CYCR4:n mutaatiostatuksen määrittämiseksi. Immunofenotyypitys suoritetaan jokaisessa keskuksessa ja tallennetaan paikallisesti. CD20-positiivisuus voidaan olettaa mistä tahansa aiemmasta luuytimen immunohistokemiasta tai virtaussytometria-analyysistä, joka on suoritettu enintään 4 kuukautta ennen rekisteröintiä. Luuytimen ja verisolujen virtaussytometria sisältää vähintään yhden kaksoisvärjäyksen ja seuraavien antigeenien ilmentymisen arvioinnissa: pinta-immunoglobuliini, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 ja CD23. Potilaat ovat kelvollisia, jos kasvainsolut ekspressoivat seuraavia antigeenejä: CD19, CD20, CD38 ja jos ne ovat negatiivisia CD5-, CD10- ja CD23-ekspression suhteen. Potilaat, joilla on CD5- ja/tai CD23-positiivisia kasvainsoluja ja jotka ovat morfologisesti samanlaisia ​​kuin WM-solut, voidaan ottaa mukaan sen jälkeen, kun muut matala-asteiset B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet on suljettu pois.
• De novo ja uusiutunut/refraktiivinen WM genotyypistä riippumatta.
• MYD88:n ja CXCR4:n mutaatiostatuksen määrittäminen.

• Potilailla on oltava vähintään yksi seuraavista kriteereistä hoidon aloittamiseksi, kuten toisen kansainvälisen Waldenströmin makroglobulinemiaa käsittelevän työpajan "Consensus Panel Two" -suosituksissa on määritelty:

  • Toistuva kuume, yöhikoilu, laihtuminen, väsymys.
  • Hyperviskositeetti.
  • Lympadenopatia, joka on joko oireenmukaista tai laajamittaista (enimmäishalkaisija ≥ 5 cm).
  • Oireinen hepatomegalia ja/tai splenomegalia.
  • Oireinen organomegalia ja/tai elimen tai kudoksen infiltraatio.
  • WM:n aiheuttama perifeerinen neuropatia.
  • Oireinen kryoglobulinemia.
  • Kylmäagglutiniinianemia.
  • IgM:hen liittyvä immuuni hemolyyttinen anemia ja/tai trombosytopenia.
  • WM:ään liittyvä nefropatia.
  • WM:ään liittyvä amyloidoosi.
  • Hemoglobiini ≤ 10 g/dl (potilaat eivät ole saaneet punasolusiirtoja vähintään 7 päivään ennen hemoglobiinin seulontaa).
  • Verihiutalemäärä < 100 x 109/l (syynä lymfooman BM-infiltraatio).
  • Seerumin monoklonaalinen proteiini > 5 g/dl, jopa ilman selviä kliinisiä oireita.
  • IgM seerumin pitoisuus ≥ 5g/dl.
  • ja muut WM:hen liittyvät asiaankuuluvat oireet.
• Maailman terveysjärjestön (WHO)/ECOG:n suorituskykytila ​​0–2.
• Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 40 % transthorakaalisella kaikukardiogrammilla (TTE) arvioituna.

• Muut kriteerit

  • Ikä ≥ yli 18 vuotta (mies ja nainen).
  • Elinajanodote > 3 kuukautta.
  • Verihiutaleiden perustason määrä ≥ 50 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 0,75 x 109/l. (jos se ei johdu lymfooman aiheuttamasta BM-infiltraatiosta).
  • Täytä seuraavat esikäsittelylaboratoriokriteerit seulontakäynnillä, joka suoritetaan 30 päivää ennen satunnaistamista:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 kertaa ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 kertaa ULN.
• Kokonaisbilirubiini: < 1,5 kertaa ULN, ellei se liity selvästi sairauteen (paitsi jos se johtuu Gilbertin oireyhtymästä).
• Seerumin kreatiniini: ≤ 2 mg/dl.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon ajan enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten yhdistelmäehkäisy (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (suun kautta). emättimensisäinen tai transdermaalinen), pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava tai implantoitava), kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormonia vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani tai seksuaalinen pidättyvyys. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Ehkäisy ja raskaustesti vaaditaan CTFG:n suositusten mukaisesti.
• Miesten on suostuttava olemaan synnyttämättä lasta hoidon aikana ja 6 kuukautta sen jälkeen (kondomin käyttö) ja neuvottava naispuolista kumppania käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Miesten on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen.
• Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus potilaan äidinkielellä ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

Minkä tahansa seuraavista esiintyminen sulkee koehenkilön ilmoittautumisen ulkopuolelle:

• Aiemmat käsittelyt seuraavilla aineilla eivät ole sallittuja mukaan lukien kokeeseen:

  • Aiempi altistuminen ibrutinibille tai BTK-estäjille
  • Aiempi altistuminen karfilzomibille. Aiempi altistus muille proteasomin estäjille on sallittua, jos potilaat eivät olleet refraktaarisia eli remission kesto on ≥ 6 kuukautta. Myös aikaisempi plasmafereesi ja lyhytaikainen kortikosteroidien antaminen ≤ 6 viikkoa annoksina, jotka vastaavat ≤ 20 mg/vrk prednisonia, ovat myös sallittuja.
• Vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus (erityisesti hoidettavana), joka todennäköisesti häiritsee osallistumista tähän kliiniseen tutkimukseen.
• Hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio.
• Aktiivinen HIV-, HBV- tai HCV-infektio.
• Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Lymfooman aiheuttama keskushermoston osallistuminen.
• Aiempi ei-lymfoidinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, oireeton eturauhassyöpä ilman tunnettua metastaattista sairautta ja ilman hoidon tarvetta tai se vaatii vain hormonihoito ja normaali eturauhasspesifinen antigeeni ≥ 1 vuoden ajan ennen tutkimuskäyntiä, muu vaiheen 1 tai 2 syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja tällä hetkellä täydellisessä remissiossa ≥ 3 vuoden ajan.

• Hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hallitsematon diabetes mellitus (jota osoittavat aineenvaihduntahäiriöt ja/tai vakavat diabetekseen liittyvät hallitsemattomat elinten komplikaatiot).
  • Epästabiili angina pectoris, angioplastia, stentointi tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
  • Kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka on oireinen tai vaatii hoitoa, tai oireeton pitkäkestoinen kammiotakykardia.
  • Tunnettu sydänpussin sairaus.
• Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, haavainen paksusuolitulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
• Primaarinen amyloidoosi.
• Äskettäin tehty suuri leikkaus 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
• Kemoterapia, jossa on hyväksytty tai tutkittava syövän vastainen hoito 21 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
• Fokaalinen sädehoito 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista. Sädehoito laajalle alueelle, johon liittyy merkittävä määrä luuydintä 21 päivän sisällä ennen satunnaistamista (ts. aikaisemman säteilyn on täytynyt olla alle 30 % luuytimestä).
• Vasta-aihe jollekin vaadituista samanaikaisista lääkkeistä tai tukihoidoista, mukaan lukien yliherkkyys viruslääkkeille.
• Infiltratiivinen keuhkosairaus, tunnettu pulmonaalinen hypertensio.
• Aktiivinen infektio 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, viruslääkettä (paitsi hepatiitti B:hen suunnattua antiviraalista hoitoa) tai sienilääkkeitä. Tällainen infektio on korjattava täysin ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Keuhkopussin effuusiot, jotka vaativat rintakehän leikkausta 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
• Askites, joka vaatii paracenteesia 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään keskimääräiseksi systoliseksi verenpaineeksi > 159 mmHg tai diastoliseksi > 99 mmHg optimaalisesta hoidosta huolimatta (mitattu European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013 ohjeiden mukaisesti.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka uloshengitystilavuus on 1 sekunnissa (FEV1) < 50 % ennustetusta normaalista.
• Tunnettu vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana (katso myös https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf) tai jolla on tällä hetkellä hallitsematon astma, jolla on jokin luokittelu tai seulonnan aikana FEV1 < 50 % ennustetusta normaalista.
• Tunnettu kirroosi.
• Autologinen kantasolusiirto alle 90 päivää ennen satunnaistamista.
• Allogeeninen kantasolusiirto alle 100 päivää ennen satunnaistamista.
• Rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
• Aiemmat tai todisteet mistä tahansa muusta kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta tai sairaudesta (lukuun ottamatta yllä mainittuja), jotka tutkijan tai toimeksiantajan näkemyksen mukaan, jos sitä kuullaan, aiheuttaisivat riskin tutkittavalle turvallisesti tai häiritsisivät tutkimuksen arviointia, menettelyt tai loppuun saattaminen.
• Raskaana olevat naiset sekä imettävät naiset, jotka eivät suostu lopettamaan imetystä.
• Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista tässä tutkimuksessa