Waldenström의 마크로글로불린혈증에서 이브루티닙과 카르필조밉의 병용요법 대 이브루티닙의 효능 및 안전성 (CZAR-1)
발덴스트룀 마크로글로불린혈증(CZAR-1)에서 카르필조밉과 이브루티닙 병용 vs 이브루티닙 단독의 효능 및 안전성
연구 개요
상세 설명
Waldenström 마크로글로불린혈증(WM)에서 기존의 화학요법은 다른 나태한 림프종에 비해 낮은 완전 관해(CR) 비율과 짧은 기간의 반응만 유도합니다. 따라서 대부분 고령인 WM 환자의 우수한 활동성과 내약성을 결합하는 혁신적인 접근 방식이 필요합니다. 오늘날 항-CD20 항체 Rituximab과 병용한 화학 요법은 여전히 WM 환자 치료의 중추이며 국내 및 국제 치료 지침의 첫 번째 라인으로 권장됩니다. 재발된 WM 또는 치료 경험이 없는 WM 치료 환경이 이 림프종 하위 유형에서 변경되었으며 화학 요법이 없는 접근 방식이 환자에게 임상적 이점을 어느 정도 추가하는지 평가할 긴급한 필요가 있습니다. WM에서의 높은 활성과 낮은 독성을 기반으로 Ibrutinib은 EMA에서 WM 치료용으로 승인되었습니다. 그러나 이브루티닙도 CR을 유도하지 못하며 VGPR(Very Good Partial Response) 비율은 재발 환자에서 16%입니다. 또한, 이브루티닙의 활성은 MYD88mut/CXCR4mut 환자와 MYD88mut/CXCR4WT 환자에 비해 돌연변이가 없는 MYD88 및 CXCR4 환자에서 열등한 반응률을 보이는 유전자형에 따라 달라집니다(주요 반응(최소 PR)은 61.9 및 0%에 비해 91.7%) , 각각). 2상 데이터에 따르면 프로테아좀 억제제 카르필조밉은 MYD88mut/CXCR4mut 및 MYD88WT/CXCR4WT 환자에서 이브루티닙의 열악한 예후를 극복할 수 있는 것으로 나타났습니다. 카르필조밉과 리툭시맙 및 덱사메타손을 병용한 2상 연구에서 모든 유전자형에 대한 반응률이 높았기 때문입니다. 이를 바탕으로 연구자들은 이브루티닙에 카르필조밉을 추가하면 WM 환자, 특히 CXCR4 돌연변이를 지닌 환자에서 이브루티닙 단독 요법에 비해 VGPR/CR 비율이 증가할 것이라는 가설을 세웠습니다. 또한 조사관은 Carfilzomib과 Ibrutinib의 조합이 MYD88 야생형 환자에서도 매우 활성화될 것이며 이 조합이 치료 경험이 없는 환자에서 재발/불응 환자만큼 효율적일 것이라는 가설을 세웁니다.
이 연구는 18세 이상의 신규 및 재발성/불응성 남성 또는 여성 환자를 대상으로 카르필조밉과 이브루티닙(치료군 A)의 병용 요법을 이브루티닙(치료군 B)과 비교하는 국제, 3상, 다기관, 공개 및 무작위 시험입니다. 치료가 필요한 WM.
3상 연구는 A군과 B군 사이의 개방형 라벨 계층화 1:1 무작위배정으로 구성됩니다. 계층화 요인은 MYD88 및 CXCR4 상태(양성 vs. 음성) 및 이전 라인 수(0 vs. ≥ 1 치료 라인)입니다. . 계층화 중앙 블록 무작위화가 사용됩니다.
임상시험의 1차 목적은 치료 경험이 없거나 재발된 WM 환자에서 카르필조밉과 이브루티닙의 효능과 독성을 테스트하는 것입니다.
이 연구의 목적은 Sixth IWWM(CR/VGPR)에서 업데이트된 반응 기준을 사용하여 치료 시작 12개월 후 CR 또는 VGPR의 비율을 조사하는 것입니다.
약 60개의 조사 기관에서 184명의 환자가 모집될 것입니다. 환자는 치료 종료 후 후속 조치를 받게 됩니다. 환자는 진행, 비내약 독성 또는 첫 번째 환자가 시험에 포함된 후 연구 기간이 최대 7년에 도달할 때까지 두 치료군 모두에서 이브루티닙을 받게 됩니다. 추적(5년 또는 독성으로 인해 치료를 중단한 환자의 경우 질병 진행까지) 또는 생존 추적(진행성 질병이 있는 환자의 경우)은 첫 번째 환자가 투여된 후 연구 기간이 최대 7년에 도달할 때까지 수행됩니다. 재판에 포함됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Athens, 그리스, 11528
- Alexandra Hospital
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Berlin, 독일, 10967
- Vivantes Klinikum Am Urban
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Bremen, 독일, 28239
- Ev. Diakoniekrankenhaus
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Dortmund, 독일, 44137
- Kath. St.-Johannes-Gesellschaft Dortmund gGmbH
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Dresden, 독일, 01307
- Gemeinschaftspraxis Mohm / Prange-Krex
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Hamburg, 독일, 22081
- OncoResearch Lerchenfeld GmbH
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Hanover, 독일, 30171
- MediProject Onkologisches Ambulanzzentrum Hannover
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Landshut, 독일, 84036
- Praxis für Hämatologie und Onkologie, onkologische Tagesklinik-VK&K Studien GbR
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Landshut, 독일, 84130
- Praxis Dr. Vehling-Kaiser
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Munich, 독일, 81241
- Hämatologie/Onkologie München Pasing MVZ GmbH
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Mutlangen, 독일, 72557
- Kliniken Ostalb, Staufenklinikum Schw. Gmuend
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Paderborn, 독일, 33098
- Bruederkrankenhaus St. Josef
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Rostock, 독일, 18055
- Universitätsmedizin Rostock
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Ulm, 독일, 89081
- University Hospital Ulm
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Würzburg, 독일, 97080
- Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Drs. Schöttker & Pretscher
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Salzburg, 오스트리아, 5020
- Uniklinikum Salzburg
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Vienna, 오스트리아, 1090
- Medizinische Universität Wien
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
각 환자는 이 연구에 등록하기 위해 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.
- WM에 관한 제2차 국제 워크샵 중 하나인 컨센서스 패널에 의해 정의된 WM의 입증된 임상병리학적 진단. 조직병리학은 지난 4개월 이내에 무작위 배정 전에 발생해야 합니다. 또한, MYD88 및 CYCR4의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 병리학적 표본을 무작위화하기 전에 국가 병리학 참고 센터로 보내야 합니다. Immunophenotyping은 각 센터에서 수행되고 로컬에 저장됩니다. CD20에 대한 양성은 등록 전 최대 4개월 동안 수행된 이전 골수 면역조직화학 또는 유세포분석 분석에서 추정할 수 있습니다. 골수 및 혈액 세포의 유세포 분석은 적어도 하나의 이중 염색을 포함하고 다음 항원의 발현을 평가합니다: 표면 면역글로불린, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 및 CD23. 환자는 종양 세포가 CD19, CD20, CD38 항원을 발현하고 CD5, CD10 및 CD23 발현에 대해 음성인 경우 적격입니다. CD5 및/또는 CD23에 대해 양성이고 WM 세포와 형태학적으로 유사한 종양 세포를 가진 환자는 다른 저등급 B 세포 악성 종양을 배제한 후 포함될 수 있습니다.
- 유전자형과 무관한 De novo 및 재발성/불응성 WM.
- MYD88 및 CXCR4의 돌연변이 상태 결정.
발덴스트룀 마크로글로불린혈증에 관한 제2차 국제 워크숍의 "합의 패널 2" 권장 사항에 부분적으로 정의된 치료를 시작하려면 환자는 다음 기준 중 적어도 하나를 가져야 합니다.
- 재발성 발열, 야간 발한, 체중 감소, 피로.
- 과점도.
- 증상이 있거나 부피가 큰 림프절병증(최대 직경 ≥ 5cm).
- 증상이 있는 간비대 및/또는 비장비대.
- 증상이 있는 장기 비대 및/또는 장기 또는 조직 침윤.
- WM로 인한 말초신경병증.
- 증상이 있는 한랭글로불린혈증.
- 콜드 응집소 빈혈.
- IgM 관련 면역 용혈성 빈혈 및/또는 혈소판 감소증.
- WM과 관련된 신증.
- WM과 관련된 아밀로이드증.
- 헤모글로빈 ≤ 10g/dL(환자는 스크리닝 헤모글로빈을 얻기 전 최소 7일 동안 적혈구 수혈을 받지 않아야 함).
- 혈소판 수 < 100 x 109/L(림프종의 BM 침윤으로 인해 발생).
- 명백한 임상 증상이 없더라도 혈청 단클론 단백질 > 5g/dL.
- IgM 혈청 농도 ≥ 5g/dl.
- 및 기타 WM 관련 관련 증상.
- 세계보건기구(WHO)/ECOG 수행 상태 0~2.
- 경흉부 심초음파(TTE)로 평가한 좌심실 박출률 ≥ 40%.
기타 기준
- 연령 ≥ 18세(남성 및 여성).
- 기대 수명 > 3개월.
- 기준선 혈소판 수 ≥ 50 x 109/L, 절대 호중구 수 ≥ 0.75 x 109/L. (림프종에 의한 BM 침투로 인한 것이 아닌 경우).
- 무작위화 전 30일 이내에 수행된 스크리닝 방문에서 다음의 치료 전 검사실 기준을 충족합니다.
- ASAT(SGPOT): ULN의 < 3.0배.
- ALAT(SGPT): ULN의 < 3.0배.
- 총 빌리루빈: 질병과 명확하게 관련되지 않는 한(길버트 증후군으로 인한 경우 제외) ULN의 < 1.5배.
- 혈청 크레아티닌: ≤ 2 mg/dl.
- 가임 여성(WOCBP)은 치료 종료 후 최대 6개월까지 치료 기간 동안 매우 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 매우 효과적인 산아제한 방법은 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임(경구 , 질내 또는 경피), 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법(경구, 주사 또는 이식 가능), 자궁내 장치(IUD), 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS), 양측 난관 폐색, 정관 수술 파트너 또는 금욕. 폐경기 상태는 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다. CTFG 권장 사항에 따라 피임 및 임신 테스트가 필요합니다.
- 남성은 치료 기간과 치료 후 6개월 동안(콘돔 사용) 아이를 낳지 않겠다는 데 동의해야 하며 매우 효과적인 산아제한 방법을 사용하도록 여성 파트너에게 조언하는 데 동의해야 합니다. 남성은 마지막 치료 투여 후 최소 6개월 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
- 정상적인 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 환자의 모국어로 된 자발적인 서면 동의서는 미래의 의료를 침해하지 않고 언제든지 피험자가 동의를 철회할 수 있음을 이해합니다.
제외 기준:
다음 중 하나라도 존재하면 등록에서 피험자가 제외됩니다.
다음 물질을 사용한 이전 치료는 시험을 포함하여 허용되지 않습니다.
- 이브루티닙 또는 BTK 억제제에 대한 이전 노출
- Carfilzomib에 대한 이전 노출. 다른 프로테아좀 억제제에 대한 사전 노출은 환자가 불응성이 아니고 관해 기간이 6개월 이상인 경우 허용됩니다. 사전 혈장분리반출법 및 ≤ 20 mg/일 프레드니손과 동등한 용량으로 코르티코스테로이드 ≤ 6주 단기 투여도 허용됩니다.
- 본 임상 연구 참여를 방해할 가능성이 있는 심각한 의학적 또는 정신과적 질병(특히 치료를 받고 있는).
- 통제되지 않은 세균, 바이러스 또는 진균 감염.
- 활성 HIV, HBV 또는 HCV 감염.
- 알려진 간질성 폐질환.
- 림프종에 의한 중추신경계 침범.
- 다음을 제외한 비림프성 악성 종양의 병력: 적절하게 치료된 피부의 국소 기저 세포 또는 편평 세포 암종, 자궁경부 상피내암종, 표재성 방광암, 알려진 전이성 질환이 없고 치료가 필요하지 않거나 치료만 필요하지 않은 무증상 전립선암 호르몬 요법 및 연구 등록 방문 전 ≥ 1년 동안 정상 전립선 특이 항원으로, 치유 의도로 치료되고 현재 완전 관해 상태인 다른 1기 또는 2기 암, ≥ 3년 동안.
다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 질병:
- 통제되지 않는 당뇨병
- 무작위 배정 전 6개월 이내의 불안정 협심증, 혈관성형술, 스텐트 시술 또는 심근경색.
- 증상이 있거나 치료가 필요한 임상적으로 유의한 심장 부정맥 또는 무증상 지속성 심실성 빈맥.
- 알려진 심낭 질환.
- 흡수장애 증후군, 위장 기능에 현저하게 영향을 미치는 질환, 위나 소장의 절제, 궤양성 대장염, 증후성 염증성 장 질환, 부분적 또는 완전한 장 폐쇄.
- 원발성 아밀로이드증.
- 무작위 배정 전 30일 이내의 최근 주요 수술.
- 무작위 배정 전 21일 이내에 승인되었거나 시험용 항암 치료제를 사용한 화학 요법.
- 무작위화 전 7일 이내의 국소 방사선 요법. 무작위화(즉, 이전 방사선은 골수의 30% 미만이어야 함).
- 항바이러스제에 대한 과민증을 포함하여 필수 병용 약물 또는 지지 요법에 대한 금기.
- 폐고혈압으로 알려진 침윤성 폐질환.
- 전신 항생제, 항바이러스제(B형 간염에 대한 항바이러스 요법 제외) 또는 항진균제가 필요한 무작위 배정 전 14일 이내에 활동성 감염. 이러한 감염은 연구 치료를 시작하기 전에 완전히 해결되어야 합니다.
- 무작위화 전 14일 이내에 흉강천자가 필요한 흉수.
- 무작위화 전 14일 이내에 복수천자가 필요한 복수.
- 최적의 치료에도 불구하고 평균 수축기 혈압 > 159 mmHg 또는 확장기 > 99 mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압(유럽 고혈압 학회/유럽 심장 학회[ESH/ESC] 2013 지침에 따라 측정됨).
- 무작위 배정 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
- 1초간 강제 호기량(FEV1)이 예상 정상의 50% 미만인 것으로 알려진 만성 폐쇄성 폐질환(COPD).
- 지난 2년 이내에 알려진 중증 지속성 천식(또한 https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf 참조), 또는 현재 모든 분류의 조절되지 않는 천식을 앓고 있거나 선별검사 시점에 예상 정상의 50% 미만인 FEV1.
- 알려진 간경변.
- 무작위화 전 90일 미만의 자가 줄기 세포 이식.
- 무작위화 전 100일 미만의 동종 줄기 세포 이식.
- 무작위화 전 30일 이내에 약독화 생백신으로 예방접종.
- 임상적으로 유의한 다른 장애, 병태 또는 질병의 병력 또는 증거(위에서 약술한 것은 제외)가 조사자 또는 후원자의 의견에 따르면 상담을 받는 경우 피험자에게 안전하게 위험을 초래하거나 연구 평가를 방해할 수 있습니다. 절차 또는 완료.
- 임신한 여성과 모유 수유 중이고 모유 수유 중단에 동의하지 않은 여성.
- 본 연구에서 무작위 배정 전 30일 이내에 또 다른 중재적 임상 시험에 참여
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: A군: 카르필조밉 + 이브루티닙
환자는 진행성 질병의 증거가 나타나거나 더 이상 내약성이 없을 때까지 이브루티닙으로 치료받게 됩니다.
환자는 2년 동안 카르필조밉을 추가로 받게 됩니다.
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카르필조밉: 주기 1, 1일: 20 mg/m² i.v. 주기 1, 8일, 15일: 70 mg/m² i.v. 주기 2 - 12, 1일, 8일, 15일: 70 mg/m² i.v. 주기 13 - 24, 1일, 15일: 70 mg/m² i.v. 이브루티닙: 질병 진행 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 매일 420 mg p.o |
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활성 비교기: B군: 이브루티닙
환자는 진행성 질병의 증거가 나타나거나 더 이상 내약성이 없을 때까지 이브루티닙으로 치료받게 됩니다.
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이브루티닙: 질병 진행 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 매일 420 mg p.o |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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CR/VGPR
기간: 12 개월
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1차 종점은 6차 IWWM(CR/VGPR)에서 업데이트된 반응 기준을 사용하여 치료 시작 12개월 후 CR 또는 VGPR 비율입니다.
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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응답률
기간: 12/ 24개월
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반응률(CR, VGPR, PR, MR) 및 전체 반응률(CR, VGPR, PR, MR)은 치료 시작 후 12개월 및 24개월 후에 평가됩니다.
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12/ 24개월
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최고의 반응
기간: 12 개월
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최상의 반응(적어도 MR 달성)은 유도 요법 시작부터 후속 조치 종료까지의 시간 간격에서 결정됩니다.
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12 개월
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최상의 응답 시간
기간: 12 개월
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최상의 반응까지의 시간은 유도 시작부터 환자가 달성하는 최상의 반응까지의 시간으로 정의됩니다(CR, VGPR, PR, MR).
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12 개월
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첫 번째 응답 시간
기간: 12 개월
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첫 반응까지의 시간은 유도 시작부터 첫 반응(MR, PR, VGPR 또는 CR)까지의 시간으로 정의됩니다.
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12 개월
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치료 실패까지의 시간(TTF)
기간: 7 년
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TTF는 유도 치료 시작부터 모든 원인으로 인한 사망, 진행, 독성 또는 새로운 항암 요법의 추가를 포함하여 어떤 이유로든 치료 중단까지의 시간으로 정의됩니다.
진행 및 재발 없이 살아있는 환자는 최신 종양 평가 날짜에 검열됩니다.
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7 년
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관해 기간(RD)
기간: 7 년
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관해 기간은 반응 날짜부터 모든 원인으로 인한 진행, 재발 또는 사망 날짜까지 반응(CR, VGPR, PR, MR)이 있는 환자에서 계산됩니다.
진행 및 재발 없이 살아있는 환자는 최신 종양 평가 날짜에 검열됩니다.
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7 년
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무진행생존기간(PFS)
기간: 7 년
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PFS는 치료 시작 날짜부터 다음 사건까지 계산됩니다: 진행 날짜(부록 A에 정의됨) 및 사망 날짜(이보다 일찍 발생한 경우).
진행 및 재발 없이 살아있는 환자는 최신 종양 평가 날짜에 검열됩니다.
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7 년
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특정 생존 원인(CSS)
기간: 7 년
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원인 특이적 생존은 유도 치료 시작부터 림프종 또는 림프종 관련 원인으로 인한 사망까지의 기간으로 정의됩니다. WM과 관련 없는 사망은 경쟁 이벤트로 간주됩니다.
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7 년
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전체 생존(OS)
기간: 7 년
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전체생존기간은 유도치료 시작부터 어떠한 원인으로 인한 사망까지의 기간으로 정의된다.
분석 시점까지 사망하지 않은 환자는 마지막 접촉 날짜에 검열됩니다.
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7 년
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부작용 비율(안전성)
기간: 7 년
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두 치료군에서 부작용 수 및 부작용 발생률 비교.
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7 년
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삶의 질 변화
기간: 7 년
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삶의 질의 변화는 FACT-Lym 설문지에 의해 평가되고 두 치료 부문에서 비교됩니다.
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7 년
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CZAR-1
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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