Wirksamkeit und Sicherheit von Carfilzomib in Kombination mit Ibrutinib vs. Ibrutinib bei Waldenströms Makroglobulinämie (CZAR-1)

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

• Bewährte klinisch-pathologische Diagnose von MW, wie vom Konsensgremium 1 des Zweiten Internationalen Workshops zu MW definiert. Die histopathologische Untersuchung muss vor der Randomisierung innerhalb der letzten 4 Monate erfolgen. Darüber hinaus müssen pathologische Proben vor der Randomisierung zur Bestimmung des Mutationsstatus von MYD88 und CYCR4 an das nationale pathologische Referenzzentrum gesendet werden. Die Immunphänotypisierung wird in jedem Zentrum durchgeführt und lokal gespeichert. Die Positivität für CD20 kann aus jeder früheren immunhistochemischen Knochenmark- oder durchflusszytometrischen Analyse angenommen werden, die bis zu 4 Monate vor der Aufnahme durchgeführt wurde. Die Durchflusszytometrie von Knochenmark und Blutzellen umfasst mindestens eine Doppelfärbung und bewertet die Expression der folgenden Antigene: Oberflächen-Immunglobulin, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 und CD23. Patienten sind geeignet, wenn Tumorzellen die folgenden Antigene exprimieren: CD19, CD20, CD38 und wenn sie für die Expression von CD5, CD10 und CD23 negativ sind. Patienten mit Tumorzellen, die positiv für CD5 und/oder CD23 und morphologisch MW-Zellen ähnlich sind, können eingeschlossen werden, nachdem andere niedriggradige bösartige B-Zell-Tumoren ausgeschlossen wurden.
• De novo und rezidiviertes/refraktäres MW unabhängig vom Genotyp.
• Bestimmung des Mutationsstatus von MYD88 und CXCR4.

• Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, um eine Behandlung einzuleiten, wie teilweise in den Empfehlungen des „Consensus Panel Two“ des Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia definiert:

  • Wiederkehrendes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit.
  • Hyperviskosität.
  • Lymphadenopathie, die entweder symptomatisch oder voluminös ist (≥ 5 cm im maximalen Durchmesser).
  • Symptomatische Hepatomegalie und/oder Splenomegalie.
  • Symptomatische Organomegalie und/oder Organ- oder Gewebeinfiltration.
  • Periphere Neuropathie aufgrund von MW.
  • Symptomatische Kryoglobulinämie.
  • Kälteagglutininanämie.
  • IgM-bedingte immunhämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie.
  • Nephropathie im Zusammenhang mit MW.
  • Amyloidose im Zusammenhang mit MW.
  • Hämoglobin ≤ 10 g/dl (Patienten sollten mindestens 7 Tage vor dem Hämoglobin-Screening keine Transfusionen von roten Blutkörperchen erhalten haben).
  • Thrombozytenzahl < 100 x 109/L (verursacht durch KM-Infiltration des Lymphoms).
  • Monoklonales Protein im Serum > 5 g/dl, auch ohne offensichtliche klinische Symptome.
  • IgM-Serumkonzentration ≥ 5 g/dl.
  • und andere MW-assoziierte relevante Symptome.
• Weltgesundheitsorganisation (WHO)/ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 %, beurteilt durch transthorakales Echokardiogramm (TTE).

• Andere Kriterien

  • Alter ≥ als 18 Jahre (männlich und weiblich).
  • Lebenserwartung > 3 Monate.
  • Thrombozytenzahl zu Studienbeginn ≥ 50 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,75 x 109/l. (wenn nicht aufgrund einer KM-Infiltration durch das Lymphom).
  • Erfüllen Sie die folgenden Vorbehandlungslaborkriterien beim Screening-Besuch, der innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt wurde:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 mal ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 mal ULN.
• Gesamtbilirubin: < 1,5-facher ULN, es sei denn, es liegt ein eindeutiger Zusammenhang mit der Krankheit vor (außer bei Gilbert-Syndrom).
• Serumkreatinin: ≤ 2 mg/dl.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen für die Dauer der Therapie bis zu 6 Monate nach Therapieende einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z , intravaginal oder transdermal), hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar oder implantierbar), Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie beim Partner oder sexuelle Abstinenz. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests sind gemäß den CTFG-Empfehlungen erforderlich.
• Männer müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Therapie und 6 Monate danach (Verwendung eines Kondoms) kein Kind zu zeugen, und müssen sich bereit erklären, einer Partnerin zu raten, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer müssen für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis auf eine Samenspende verzichten.
• Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung in der Muttersprache des Patienten vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

• Vorherige Behandlungen mit folgenden Substanzen dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

  • Vorherige Exposition gegenüber Ibrutinib oder BTK-Inhibitoren
  • Vorherige Exposition gegenüber Carfilzomib. Eine vorherige Exposition gegenüber anderen Proteasom-Inhibitoren ist zulässig, wenn die Patienten nicht refraktär waren, d. h. eine Remissionsdauer von ≥ 6 Monaten aufwiesen. Eine vorherige Plasmapherese und kurzzeitige Gabe von Kortikosteroiden ≤ 6 Wochen in einer Dosis von ≤ 20 mg/Tag Prednison ist ebenfalls zulässig.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen (insbesondere in Behandlung), die wahrscheinlich die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen.
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
• Aktive HIV-, HBV- oder HCV-Infektion.
• Bekannte interstitielle Lungenerkrankung.
• Beteiligung des zentralen Nervensystems durch Lymphom.
• Vorgeschichte einer nicht-lymphatischen Malignität mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, zervikales Karzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte metastasierte Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur mit Bedarf Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen für ≥ 1 Jahr vor dem Studienbesuch, anderer Krebs im Stadium 1 oder 2, behandelt mit kurativer Absicht und derzeit in vollständiger Remission, für ≥ 3 Jahre.

• Unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierter Diabetes mellitus (wie angezeigt durch Stoffwechselstörungen und/oder schwere Diabetes mellitus-bedingte unkontrollierte Organkomplikationen).
  • Instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die symptomatisch sind oder behandelt werden müssen, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
  • Bekannte Perikarderkrankung.
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Primäre Amyloidose.
• Kürzliche größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
• Chemotherapie mit einem zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutikum innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung.
• Fokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung. Strahlentherapie in einem ausgedehnten Feld mit einem erheblichen Knochenmarkvolumen innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung (d. h. vorherige Bestrahlung muss weniger als 30 % des Knochenmarks betragen haben).
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen antivirale Medikamente.
• Infiltrative Lungenerkrankung, bekannter pulmonaler Bluthochdruck.
• Aktive Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, die systemische Antibiotika, antivirale (außer gegen Hepatitis B gerichtete antivirale Therapie) oder Antimykotika erfordert. Eine solche Infektion muss vor Beginn der Studienbehandlung vollständig ausgeheilt sein.
• Pleuraergüsse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine Thorakozentese erfordern.
• Aszites, der innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine Parazentese erfordert.
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck > 159 mmHg oder diastolischer > 99 mmHg trotz optimaler Behandlung (gemessen nach den Richtlinien der European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013).
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts.
• Bekanntes schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre (siehe auch https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf) oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation oder zum Zeitpunkt des Screenings FEV1 von < 50 % des vorhergesagten Normalwertes.
• Bekannte Zirrhose.
• Autologe Stammzelltransplantation weniger als 90 Tage vor der Randomisierung.
• Allogene Stammzelltransplantation weniger als 100 Tage vor der Randomisierung.
• Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
• Vorgeschichte oder Nachweis einer anderen klinisch signifikanten Störung, eines Zustands oder einer Krankheit (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors, wenn er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung beeinträchtigen würden, Verfahren oder Abschluss.
• Schwangere sowie stillende Frauen, die einer Beendigung des Stillens nicht zustimmen.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung in dieser Studie