Effekt och säkerhet av karfilzomib i kombination med Ibrutinib vs Ibrutinib vid Waldenströms makroglobulinemi (CZAR-1)

Inklusionskriterier:

Varje patient måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli registrerad i denna studie:

• Beprövad klinisk patologisk diagnos av WM enligt definition av konsensuspanel en av den andra internationella workshopen om WM. Histopatologi måste ske före randomisering inom de senaste 4 månaderna. Dessutom måste patologiska prover skickas till det nationella patologiska referenscentret före randomisering för bestämning av mutationsstatusen för MYD88 och CYCR4. Immunfenotypning kommer att utföras i varje center och sparas lokalt. Positiviteten för CD20 kan antas från någon tidigare benmärgsimmunhistokemi eller flödescytometrianalys utförd upp till 4 månader före inskrivning. Flödescytometri av benmärg och blodceller kommer att inkludera minst en dubbelfärgning och bedöma uttrycket av följande antigener: ytimmunoglobulin, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 och CD23. Patienter är berättigade om tumörceller uttrycker följande antigener: CD19, CD20, CD38 och om de är negativa för uttryck av CD5, CD10 och CD23. Patienter med tumörceller som är positiva för CD5 och/eller CD23 och morfologiskt liknar WM-celler kan inkluderas efter att ha uteslutit andra låggradiga B-cellsmaligniteter.
• De novo och återfall/refraktär WM oberoende av genotyp.
• Bestämning av mutationsstatus för MYD88 och CXCR4.

• Patienter måste ha minst ett av följande kriterier för att initiera behandling som delvis definieras av "Consensus Panel Two"-rekommendationer från den andra internationella workshopen om Waldenström Macroglobulinemia:

  • Återkommande feber, nattliga svettningar, viktminskning, trötthet.
  • Hyperviskositet.
  • Lympadenopati som är antingen symptomatisk eller skrymmande (≥ 5 cm i maximal diameter).
  • Symtomatisk hepatomegali och/eller splenomegali.
  • Symtomatisk organomegali och/eller organ- eller vävnadsinfiltration.
  • Perifer neuropati på grund av WM.
  • Symtomatisk kryoglobulinemi.
  • Kall agglutininanemi.
  • IgM-relaterad immun hemolytisk anemi och/eller trombocytopeni.
  • Nefropati relaterad till WM.
  • Amyloidos relaterad till WM.
  • Hemoglobin ≤ 10 g/dL (patienter ska inte ha fått transfusioner av röda blodkroppar under minst 7 dagar innan screeninghemoglobinet).
  • Trombocytantal < 100 x 109/L (orsakad av BM-infiltration av lymfomet).
  • Monoklonalt serumprotein > 5 g/dL, även utan uppenbara kliniska symtom.
  • IgM serumkoncentration ≥ 5g/dl.
  • och andra WM-relaterade relevanta symtom.
• Världshälsoorganisationen (WHO)/ECOG prestandastatus 0 till 2.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 40 % bedömd med transthorax ekokardiogram (TTE).

• Andra kriterier

  • Ålder ≥ än 18 år (man och kvinna).
  • Förväntad livslängd > 3 månader.
  • Baslinjeantal trombocyter ≥ 50 x 109/L, absolut antal neutrofiler ≥ 0,75 x 109/L. (om inte på grund av BM-infiltration av lymfomet).
  • Uppfylla följande laboratoriekriterier för förbehandling vid screeningbesöket som genomfördes inom 30 dagar före randomisering:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 gånger ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 gånger ULN.
• Totalt bilirubin: < 1,5 gånger ULN, såvida det inte är tydligt relaterat till sjukdomen (förutom om det beror på Gilberts syndrom).
• Serumkreatinin: ≤ 2 mg/dl.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingens varaktighet upp till 6 månader efter avslutad behandling. En mycket effektiv preventivmetod definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt, såsom kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning (oral). , intravaginalt eller transdermalt), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar eller implanterbar), intrauterin anordning (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner eller sexuell abstinens. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. Preventivmedel och graviditetstest krävs enligt CTFG:s rekommendationer.
• Män måste gå med på att inte avla barn under terapins varaktighet och 6 månader efter (användning av kondom) och måste gå med på att råda en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel. Hanar måste avstå från spermiedonation i minst 6 månader efter den sista behandlingen.
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke på patientens modersmål före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

• Tidigare behandlingar med följande substanser är inte tillåtna inkluderade i försöket:

  • Tidigare exponering för Ibrutinib eller BTK-hämmare
  • Tidigare exponering för Carfilzomib. Tidigare exponering för andra proteasomhämmare är tillåten om patienterna inte var refraktära, det vill säga hade en remissionsvaraktighet på ≥ 6 månader. Tidigare plasmaferes och korttidsadministrering av kortikosteroider ≤ 6 veckor administrerade i en dos motsvarande ≤ 20 mg/dag prednison är också tillåtet.
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom (särskilt under behandling) kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie.
• Okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion.
• Aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
• Känd interstitiell lungsjukdom.
• Centrala nervsystemets inblandning av lymfom.
• Anamnes på en icke-lymfoid malignitet förutom följande: adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer, asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och utan behov av terapi eller som endast kräver hormonell terapi och med normalt prostataspecifikt antigen i ≥ 1 år före studieinskrivningsbesöket, annan cancer i stadium 1 eller 2 behandlad med kurativ avsikt och för närvarande i fullständig remission, i ≥ 3 år.

• Okontrollerad sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad diabetes mellitus (som indikeras av metabola störningar och/eller svår diabetes mellitus relaterade okontrollerade organkomplikationer).
  • Instabil angina pectoris, angioplastik, stenting eller hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
  • Kliniskt signifikant hjärtarytmi som är symptomatisk eller kräver behandling, eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi.
  • Känd perikardsjukdom.
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen, ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Primär amyloidos.
• Nyligen genomförd större operation inom 30 dagar före randomisering.
• Kemoterapi med godkänd eller prövningsläkemedel mot cancer inom 21 dagar före randomisering.
• Fokal strålbehandling inom 7 dagar före randomisering. Strålbehandling till ett utökat fält som involverar en betydande volym benmärg inom 21 dagar före randomisering (dvs. tidigare strålning måste ha varit mindre än 30 % av benmärgen).
• Kontraindikation mot något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar, inklusive överkänslighet mot antivirala läkemedel.
• Infiltrativ lungsjukdom, känd pulmonell hypertoni.
• Aktiv infektion inom 14 dagar före randomisering som kräver systemiska antibiotika, antivirala (förutom antiviral terapi riktad mot hepatit B) eller svampdödande medel. Sådan infektion måste vara helt löst innan studiebehandlingen påbörjas.
• Pleurala effusioner som kräver toracentes inom 14 dagar före randomisering.
• Ascites som kräver paracentes inom 14 dagar före randomisering.
• Okontrollerad hypertoni, definierad som ett genomsnittligt systoliskt blodtryck > 159 mmHg eller diastoliskt > 99 mmHg trots optimal behandling (mätt enligt European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013 riktlinjer.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före randomisering
• Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 50 % av förutsagt normal.
• Känd svår ihållande astma under de senaste 2 åren (se även https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass eller har vid tidpunkten för screening en FEV1 < 50 % av förväntat normalvärde.
• Känd cirros.
• Autolog stamcellstransplantation mindre än 90 dagar före randomisering.
• Allogen stamcellstransplantation mindre än 100 dagar före randomisering.
• Vaccination med levande försvagade vacciner inom 30 dagar före randomisering.
• Historik eller bevis på någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom (med undantag för de som beskrivs ovan) som, enligt utredarens eller sponsorns åsikt, om de konsulterades, skulle utgöra en risk för patienten på ett säkert sätt eller störa studieutvärderingen, förfaranden eller slutförande.
• Kvinnor som är gravida såväl som kvinnor som ammar och inte samtycker till att avbryta amningen.
• Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning inom 30 dagar före randomisering i denna studie