Эффективность и безопасность карфилзомиба в комбинации с ибрутинибом по сравнению с ибрутинибом при макроглобулинемии Вальденстрема (CZAR-1)

Критерии включения:

Каждый пациент должен соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы быть зачисленным в это исследование:

• Доказанный клинико-патологический диагноз WM, определенный консенсусной группой Второго международного семинара по WM. Гистопатология должна быть проведена до рандомизации в течение последних 4 месяцев. Кроме того, патологические образцы должны быть отправлены в национальный патологический референс-центр до рандомизации для определения мутационного статуса MYD88 и CYCR4. Иммунофенотипирование будет проводиться в каждом центре и сохраняться локально. Положительный результат на CD20 можно предположить на основании любого предыдущего иммуногистохимического анализа костного мозга или анализа проточной цитометрии, выполненного за 4 месяца до включения в исследование. Проточная цитометрия клеток костного мозга и крови будет включать как минимум одно двойное окрашивание и оценивать экспрессию следующих антигенов: поверхностного иммуноглобулина, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 и CD23. Пациенты имеют право на участие, если опухолевые клетки экспрессируют следующие антигены: CD19, CD20, CD38 и если они не экспрессируют CD5, CD10 и CD23. Пациенты с опухолевыми клетками, положительными по CD5 и/или CD23 и морфологически сходными с клетками WM, могут быть включены после исключения других В-клеточных злокачественных новообразований низкой степени злокачественности.
• De novo и рецидивирующий/рефрактерный WM независимо от генотипа.
• Определение мутационного статуса MYD88 и CXCR4.

• Пациенты должны иметь по крайней мере один из следующих критериев для начала лечения, как частично определено рекомендациями «Группы консенсуса 2» Второго международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема:

  • Рецидивирующая лихорадка, ночная потливость, похудание, утомляемость.
  • Гипервязкость.
  • Лимфаденопатия, которая либо симптоматическая, либо объемная (≥ 5 см в максимальном диаметре).
  • Симптоматическая гепатомегалия и/или спленомегалия.
  • Симптоматическая органомегалия и/или инфильтрация органов или тканей.
  • Периферическая невропатия вследствие WM.
  • Симптоматическая криоглобулинемия.
  • Холодовая агглютининовая анемия.
  • IgM-ассоциированная иммунная гемолитическая анемия и/или тромбоцитопения.
  • Нефропатия, связанная с WM.
  • Амилоидоз, связанный с WM.
  • Гемоглобин ≤ 10 г/дл (пациенты не должны получать переливание эритроцитарной массы как минимум за 7 дней до скрининга гемоглобина).
  • Количество тромбоцитов < 100 x 109/л (вызвано инфильтрацией лимфомы костным мозгом).
  • Моноклональный белок сыворотки > 5 г/дл даже при отсутствии явных клинических симптомов.
  • Концентрация IgM в сыворотке ≥ 5 г/дл.
  • и другие соответствующие симптомы, связанные с WM.
• Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)/ECOG от 0 до 2.
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 40% по оценке трансторакальной эхокардиограммы (ТТЭ).

• Другие критерии

  • Возраст ≥ 18 лет (мужчины и женщины).
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
  • Исходное количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,75 x 109/л. (если не из-за инфильтрации костного мозга лимфомой).
  • Соответствовать следующим лабораторным критериям перед лечением во время скринингового визита, проведенного в течение 30 дней до рандомизации:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 раза выше ВГН.
• ALAT (SGPT): < 3,0 раза выше ВГН.
• Общий билирубин: < 1,5 раза выше ВГН, за исключением случаев явной связи с заболеванием (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера).
• Креатинин сыворотки: ≤ 2 мг/дл.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью на протяжении терапии до 6 месяцев после окончания терапии. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании, например, комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральный прием). , интравагинальные или трансдермальные), гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная или имплантируемая), внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС), двусторонняя закупорка маточных труб, вазэктомия партнера или половое воздержание. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. В соответствии с рекомендациями CTFG необходимы контрацепция и тестирование на беременность.
• Мужчины должны согласиться не заводить ребенка на время терапии и в течение 6 месяцев после нее (использование презерватива) и должны дать согласие на то, чтобы посоветовать женщине-партнерше использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы лечения.
• Добровольное письменное информированное согласие на родном языке пациента перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для оказания медицинской помощи в будущем.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

• Предыдущее лечение следующими веществами не допускается включать в исследование:

  • Предыдущий прием ибрутиниба или ингибиторов БТК
  • Предшествующее воздействие карфилзомиба. Предварительное применение других ингибиторов протеасом допускается, если пациенты не были рефрактерны, то есть имели продолжительность ремиссии ≥ 6 месяцев. Допускается также предварительный плазмаферез и кратковременное введение кортикостероидов в течение ≤ 6 недель в дозе, эквивалентной ≤ 20 мг/сут преднизолона.
• Серьезное медицинское или психиатрическое заболевание (особенно проходящее лечение), которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.
• Активная инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС.
• Известное интерстициальное заболевание легких.
• Поражение центральной нервной системы лимфомой.
• Нелимфоидное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением следующего: адекватно пролеченный локальный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, бессимптомный рак предстательной железы без известных метастазов и без необходимости в терапии или требующий только гормональная терапия и с нормальным специфическим антигеном простаты в течение ≥ 1 года до визита для включения в исследование, другой рак 1 или 2 стадии, пролеченный с лечебной целью и в настоящее время в полной ремиссии, в течение ≥ 3 лет.

• Неконтролируемое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемый сахарный диабет (на что указывают метаболические расстройства и/или тяжелые неконтролируемые органные осложнения, связанные с сахарным диабетом).
  • Нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
  • Клинически значимая сердечная аритмия, которая является симптоматической или требует лечения, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.
  • Известное заболевание перикарда.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная кишечная непроходимость.
• Первичный амилоидоз.
• Недавняя серьезная операция в течение 30 дней до рандомизации.
• Химиотерапия одобренным или исследуемым противоопухолевым препаратом в течение 21 дня до рандомизации.
• Фокальная лучевая терапия в течение 7 дней до рандомизации. Лучевая терапия расширенного поля с вовлечением значительного объема костного мозга в течение 21 дня до рандомизации (т. предварительное облучение должно было быть менее 30% костного мозга).
• Противопоказание к любому из требуемых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая повышенную чувствительность к противовирусным препаратам.
• Инфильтративное заболевание легких, известная легочная гипертензия.
• Активная инфекция в течение 14 дней до рандомизации, требующая системных антибиотиков, противовирусных (кроме противовирусной терапии, направленной на гепатит В) или противогрибковых средств. Такая инфекция должна быть полностью устранена до начала исследуемого лечения.
• Плевральные выпоты, требующие торакоцентеза в течение 14 дней до рандомизации.
• Асцит, требующий парацентеза в течение 14 дней до рандомизации.
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как среднее систолическое артериальное давление > 159 мм рт. ст. или диастолическое > 99 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение (измерено в соответствии с рекомендациями Европейского общества гипертонии/Европейского общества кардиологов [ESH/ESC] 2013 г.).
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до рандомизации
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от предполагаемой нормы.
• Известная тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет (см. также https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), или неконтролируемая астма любой классификации в настоящее время, или во время скрининга ОФВ1 < 50% от прогнозируемого нормального.
• Известный цирроз.
• Трансплантация аутологичных стволовых клеток менее чем за 90 дней до рандомизации.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток менее чем за 100 дней до рандомизации.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 30 дней до рандомизации.
• История или доказательства любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению исследователя или спонсора, при консультации могут представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке исследования, процедуры или завершение.
• Беременные женщины, а также кормящие грудью женщины, не согласные на прекращение грудного вскармливания.
• Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 30 дней до рандомизации в этом исследовании.