Werkzaamheid en veiligheid van carfilzomib in combinatie met ibrutinib versus ibrutinib bij macroglobulinemie van Waldenström (CZAR-1)

Inclusiecriteria:

Elke patiënt moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

• Bewezen klinisch-pathologische diagnose van WM zoals gedefinieerd door consensuspanel een van de Second International Workshop on WM. Histopathologie moet plaatsvinden vóór randomisatie in de laatste 4 maanden. Bovendien moeten pathologische specimens voorafgaand aan randomisatie naar het nationale pathologische referentiecentrum worden gestuurd voor de bepaling van de mutatiestatus van MYD88 en CYCR4. Immunofenotypering zal in elk centrum worden uitgevoerd en lokaal worden opgeslagen. De positiviteit voor CD20 kan worden aangenomen op basis van eerdere beenmergimmunohistochemie of flowcytometrie-analyse die tot 4 maanden voorafgaand aan inschrijving is uitgevoerd. Flowcytometrie van beenmerg en bloedcellen omvat ten minste één dubbele kleuring en beoordeelt de expressie van de volgende antigenen: oppervlakte-immunoglobuline, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 en CD23. Patiënten komen in aanmerking als tumorcellen de volgende antigenen tot expressie brengen: CD19, CD20, CD38 en als ze negatief zijn voor CD5-, CD10- en CD23-expressie. Patiënten met tumorcellen die positief zijn voor CD5 en/of CD23 en morfologisch vergelijkbaar met WM-cellen kunnen worden opgenomen na uitsluiting van andere laaggradige B-cel maligniteiten.
• De novo en recidiverende/refractaire WM onafhankelijk van het genotype.
• Bepaling van de mutatiestatus van MYD88 en CXCR4.

• Patiënten moeten aan ten minste een van de volgende criteria voldoen om met de behandeling te beginnen, zoals gedeeltelijk gedefinieerd door "Consensus Panel Two" aanbevelingen van de Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia:

  • Terugkerende koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, vermoeidheid.
  • Hyperviscositeit.
  • Lympadenopathie die ofwel symptomatisch of omvangrijk is (≥ 5 cm maximale diameter).
  • Symptomatische hepatomegalie en/of splenomegalie.
  • Symptomatische organomegalie en/of orgaan- of weefselinfiltratie.
  • Perifere neuropathie door WM.
  • Symptomatische cryoglobulinemie.
  • Koude agglutinine-anemie.
  • IgM-gerelateerde immuunhemolytische anemie en/of trombocytopenie.
  • Nefropathie gerelateerd aan WM.
  • Amyloïdose gerelateerd aan WM.
  • Hemoglobine ≤ 10 g/dl (patiënten mogen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het verkrijgen van het screeningshemoglobine geen transfusies met rode bloedcellen hebben gekregen).
  • Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L (veroorzaakt door BM-infiltratie van het lymfoom).
  • Serum monoklonaal eiwit > 5 g/dL, zelfs zonder duidelijke klinische symptomen.
  • IgM-serumconcentratie ≥ 5g/dl.
  • en andere WM-gerelateerde relevante symptomen.
• Prestatiestatus Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/ECOG 0 tot 2.
• Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 40% zoals beoordeeld met transthoracaal echocardiogram (TTE).

• Andere criteria

  • Leeftijd ≥ dan 18 jaar (mannen en vrouwen).
  • Levensverwachting > 3 maanden.
  • Baseline aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen ≥ 0,75 x 109/l. (indien niet vanwege BM-infiltratie door het lymfoom).
  • Voldoe aan de volgende laboratoriumcriteria voor de behandeling tijdens het screeningsbezoek dat binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie wordt uitgevoerd:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 keer de ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 keer de ULN.
• Totaal bilirubine: < 1,5 keer de ULN, tenzij duidelijk gerelateerd aan de ziekte (behalve als gevolg van het syndroom van Gilbert).
• Serumcreatinine: ≤ 2 mg/dl.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de therapie tot 6 maanden na het einde van de therapie. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consistent en correct worden gebruikt, zoals gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (orale anticonceptie). , intravaginaal of transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar), intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, vasectomie van partner of seksuele onthouding. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Anticonceptie en zwangerschapstesten zijn vereist volgens de CTFG-aanbevelingen.
• Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken voor de duur van de therapie en 6 maanden daarna (gebruik van een condoom) en moeten ermee instemmen een vrouwelijke partner te adviseren een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken. Mannen moeten gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling afzien van spermadonatie.
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming in de moedertaal van de patiënt vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een vak uit van inschrijving:

• Eerdere behandelingen met de volgende stoffen zijn niet toegestaan, ook niet in het onderzoek:

  • Eerdere blootstelling aan Ibrutinib of BTK-remmers
  • Eerdere blootstelling aan Carfilzomib. Eerdere blootstelling aan andere proteasoomremmers is toegestaan ​​als de patiënten niet refractair waren, dat wil zeggen een remissieduur van ≥ 6 maanden hadden. Voorafgaande plasmaferese en kortdurende toediening van corticosteroïden ≤ 6 weken toegediend in een dosis gelijk aan ≤ 20 mg/dag prednison is ook toegestaan.
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte (vooral tijdens behandeling) die deelname aan deze klinische studie waarschijnlijk zal belemmeren.
• Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie.
• Actieve HIV-, HBV- of HCV-infectie.
• Bekende interstitiële longziekte.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom.
• Voorgeschiedenis van een niet-lymfoïde maligniteit, met uitzondering van de volgende: adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, asymptomatische prostaatkanker zonder bekende gemetastaseerde ziekte en zonder noodzaak van therapie of waarvoor alleen hormonale therapie en met normaal prostaatspecifiek antigeen gedurende ≥ 1 jaar voorafgaand aan het bezoek aan de studie, andere kanker in stadium 1 of 2 behandeld met een curatieve intentie en momenteel in volledige remissie, gedurende ≥ 3 jaar.

• Ongecontroleerde ziekte inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde diabetes mellitus (zoals blijkt uit metabole stoornissen en/of ernstige diabetes mellitus-gerelateerde ongecontroleerde orgaancomplicaties).
  • Instabiele angina pectoris, angioplastiek, stenting of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
  • Klinisch significante hartritmestoornis die symptomatisch is of behandeling vereist, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
  • Bekende pericardiale ziekte.
• Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmaandoening of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Primaire amyloïdose.
• Recente grote operatie binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Chemotherapie met goedgekeurde of experimentele antikankertherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Focale radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Bestralingstherapie naar een uitgebreid veld met een aanzienlijk beenmergvolume binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie (d.w.z. eerdere bestraling moet tot minder dan 30% van het beenmerg zijn geweest).
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, inclusief overgevoeligheid voor antivirale middelen.
• Infiltratieve longziekte, bekende pulmonale hypertensie.
• Actieve infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen (behalve antivirale therapie gericht op hepatitis B) of antischimmelmiddelen nodig zijn. Een dergelijke infectie moet volledig zijn verdwenen voordat de studiebehandeling wordt gestart.
• Pleurale effusies die thoracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Ascites die paracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een gemiddelde systolische bloeddruk > 159 mmHg of diastolische > 99 mmHg ondanks optimale behandeling (gemeten volgens de richtlijnen van de European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde.
• Bekende ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar (zie ook https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook of heeft op het moment van screening een FEV1 van < 50% van de voorspelde normaalwaarde.
• Bekende cirrose.
• Autologe stamceltransplantatie minder dan 90 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Allogene stamceltransplantatie minder dan 100 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Vaccinatie met levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de onderzoeksevaluatie zou verstoren, procedures of voltooiing.
• Zowel vrouwen die zwanger zijn als vrouwen die borstvoeding geven en er niet mee instemmen om met borstvoeding te stoppen.
• Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 30 dagen vóór randomisatie in dit onderzoek