Eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con ibrutinib frente a ibrutinib en la macroglobulinemia de Waldenström (CZAR-1)

Criterios de inclusión:

Cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en este estudio:

• Diagnóstico clinicopatológico comprobado de WM según lo definido por el panel de consenso uno del Segundo Taller Internacional sobre WM. La histopatología debe realizarse antes de la aleatorización en los últimos 4 meses. Además, las muestras patológicas deben enviarse al centro patológico nacional de referencia antes de la aleatorización para la determinación del estado mutacional de MYD88 y CYCR4. El inmunofenotipado se realizará en cada centro y se guardará localmente. La positividad para CD20 se puede suponer a partir de cualquier análisis previo de inmunohistoquímica o citometría de flujo de médula ósea realizado hasta 4 meses antes de la inscripción. La citometría de flujo de médula ósea y células sanguíneas incluirá al menos una doble tinción y evaluará la expresión de los siguientes antígenos: inmunoglobulina de superficie, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 y CD23. Los pacientes son elegibles si las células tumorales expresan los siguientes antígenos: CD19, CD20, CD38 y si son negativos para la expresión de CD5, CD10 y CD23. Los pacientes con células tumorales positivas para CD5 y/o CD23 y morfológicamente similares a las células de WM pueden incluirse después de descartar otras neoplasias malignas de células B de bajo grado.
• WM de novo y recidivante/refractario independiente del genotipo.
• Determinación del estado mutacional de MYD88 y CXCR4.

• Los pacientes deben tener al menos uno de los siguientes criterios para iniciar el tratamiento, según lo definido en parte por las recomendaciones del "Panel de consenso dos" del Segundo Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenström:

  • Fiebre recurrente, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga.
  • Hiperviscosidad.
  • Linfadenopatía sintomática o voluminosa (≥ 5 cm de diámetro máximo).
  • Hepatomegalia y/o esplenomegalia sintomática.
  • Organomegalia sintomática y/o infiltración de órganos o tejidos.
  • Neuropatía periférica por WM.
  • Crioglobulinemia sintomática.
  • Anemia por aglutininas frías.
  • Anemia hemolítica inmune relacionada con IgM y/o trombocitopenia.
  • Nefropatía relacionada con WM.
  • Amiloidosis relacionada con WM.
  • Hemoglobina ≤ 10 g/dL (los pacientes no deben haber recibido transfusiones de glóbulos rojos durante al menos 7 días antes de obtener la hemoglobina de detección).
  • Recuento de plaquetas < 100 x 109/L (causado por infiltración de MO del linfoma).
  • Proteína monoclonal sérica > 5 g/dl, incluso sin síntomas clínicos manifiestos.
  • Concentración sérica de IgM ≥ 5g/dl.
  • y otros síntomas relevantes asociados a la WM.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/ECOG de 0 a 2.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 40% evaluada por ecocardiograma transtorácico (ETT).

• Otros criterios

  • Edad ≥ de 18 años (hombres y mujeres).
  • Esperanza de vida > 3 meses.
  • Recuento de plaquetas basal ≥ 50 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/L. (si no es por infiltración de MO por el linfoma).
  • Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio previos al tratamiento en la visita de selección realizada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 veces el ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 veces el LSN.
• Bilirrubina total: < 1,5 veces el ULN, a menos que esté claramente relacionado con la enfermedad (excepto si se debe al síndrome de Gilbert).
• Creatinina sérica: ≤ 2 mg/dl.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la terapia hasta 6 meses después de finalizar la terapia. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente, como la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral). , intravaginal o transdérmico), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se requieren métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo de acuerdo con las recomendaciones del CTFG.
• Los hombres deben estar de acuerdo en no engendrar un hijo durante la terapia y 6 meses después (uso de un condón) y deben estar de acuerdo en aconsejar a una pareja femenina que use un método anticonceptivo altamente efectivo. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento.
• Consentimiento informado voluntario por escrito en el idioma nativo del paciente antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

• No se permiten tratamientos previos con las siguientes sustancias incluidas en el ensayo:

  • Exposición previa a ibrutinib o inhibidores de BTK
  • Exposición previa a Carfilzomib. Se permite la exposición previa a otros inhibidores del proteasoma si los pacientes no eran refractarios, es decir, tenían una duración de la remisión de ≥ 6 meses. También se permite la plasmaféresis previa y la administración a corto plazo de corticoides ≤ 6 semanas administrados a una dosis equivalente a ≤ 20 mg/día de prednisona.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave (especialmente bajo tratamiento) que probablemente interfiera con la participación en este estudio clínico.
• Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada.
• Infección activa por VIH, VHB o VHC.
• Enfermedad pulmonar intersticial conocida.
• Afectación del Sistema Nervioso Central por linfoma.
• Antecedentes de una neoplasia maligna no linfoide, excepto por lo siguiente: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento o que solo requiere terapia hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ≥ 1 año antes de la visita de inscripción en el estudio, otro cáncer en etapa 1 o 2 tratado con intención curativa y actualmente en remisión completa, durante ≥ 3 años.

• Enfermedad no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Diabetes mellitus no controlada (indicada por trastornos metabólicos y/o complicaciones orgánicas no controladas relacionadas con la diabetes mellitus grave).
  • Angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
  • Arritmia cardíaca clínicamente significativa que es sintomática o requiere tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
  • Enfermedad pericárdica conocida.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Amiloidosis primaria.
• Cirugía mayor reciente dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
• Quimioterapia con tratamiento contra el cáncer aprobado o en investigación dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización.
• Radioterapia focal dentro de los 7 días previos a la aleatorización. Radioterapia a un campo extenso que involucre un volumen significativo de médula ósea dentro de los 21 días previos a la aleatorización (es decir, la radiación previa debe haber sido a menos del 30% de la médula ósea).
• Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a los medicamentos antivirales.
• Enfermedad pulmonar infiltrativa, hipertensión pulmonar conocida.
• Infección activa dentro de los 14 días previos a la aleatorización que requiere antibióticos sistémicos, antivirales (excepto terapia antiviral dirigida a la hepatitis B) o agentes antifúngicos. Dicha infección debe resolverse por completo antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Derrames pleurales que requieran toracocentesis dentro de los 14 días previos a la aleatorización.
• Ascitis que requiere paracentesis dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
• Hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica promedio > 159 mmHg o diastólica > 99 mmHg a pesar del tratamiento óptimo (medida según las pautas de la Sociedad Europea de Hipertensión/Sociedad Europea de Cardiología [ESH/ESC] 2013).
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto.
• Asma grave persistente conocida en los últimos 2 años (consulte también https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación o en el momento de la evaluación tiene un FEV1 de < 50% del valor normal previsto.
• Cirrosis conocida.
• Trasplante autólogo de células madre menos de 90 días antes de la aleatorización.
• Trasplante alogénico de células madre menos de 100 días antes de la aleatorización.
• Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador o patrocinador, si se consultara, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación del estudio. trámites o finalización.
• Mujeres embarazadas, así como mujeres que están amamantando y no dan su consentimiento para interrumpir la lactancia.
• Participación en otro ensayo clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización en este estudio