Carfilzomib 联合 Ibrutinib 对比 Ibrutinib 在 Waldenström 巨球蛋白血症中的疗效和安全性 (CZAR-1)

纳入标准：

每位患者必须满足以下所有纳入标准才能参加本研究：

• 经证实的 WM 临床病理学诊断由第二届 WM 国际研讨会共识小组之一定义。 组织病理学必须在最近 4 个月内随机化之前进行。 此外，病理标本必须在随机化之前送往国家病理参考中心，以确定 MYD88 和 CYCR4 的突变状态。 免疫分型将在每个中心进行并在当地保存。 CD20 的阳性可以从入组前最多 4 个月进行的任何先前的骨髓免疫组织化学或流式细胞术分析中推断出来。 骨髓和血细胞的流式细胞术将包括至少一种双重染色并评估以下抗原的表达：表面免疫球蛋白、CD19、CD20、CD5、CD10、CD38 和 CD23。 如果肿瘤细胞表达以下抗原，则患者符合条件：CD19、CD20、CD38，并且如果它们对 CD5、CD10 和 CD23 表达呈阴性。 肿瘤细胞 CD5 和/或 CD23 阳性且形态学上与 WM 细胞相似的患者可在排除其他低度 B 细胞恶性肿瘤后纳入。
• 与基因型无关的新发和复发/难治性 WM。
• MYD88 和 CXCR4 突变状态的测定。

• 患者必须至少满足以下标准之一才能开始治疗，部分定义来自第二届华氏巨球蛋白血症国际研讨会的“共识小组二”建议：

  • 反复发热、盗汗、体重减轻、乏力。
  • 高粘度。
  • 有症状或体积大（最大直径≥ 5 厘米）的淋巴结肿大。
  • 有症状的肝肿大和/或脾肿大。
  • 有症状的器官肿大和/或器官或组织浸润。
  • WM 引起的周围神经病变。
  • 症状性冷球蛋白血症。
  • 冷凝集素性贫血。
  • IgM 相关免疫性溶血性贫血和/或血小板减少症。
  • 与 WM 相关的肾病。
  • 与 WM 相关的淀粉样变性。
  • 血红蛋白 ≤ 10 g/dL（患者在获得筛查血红蛋白前至少 7 天不应接受红细胞输注）。
  • 血小板计数 < 100 x 109/L（由淋巴瘤的 BM 浸润引起）。
  • 血清单克隆蛋白 > 5 g/dL，即使没有明显的临床症状。
  • IgM血清浓度≥5g/dl。
  • 和其他 WM 相关症状。
• 世界卫生组织 (WHO)/ECOG 表现状态 0 至 2。
• 通过经胸超声心动图 (TTE) 评估左心室射血分数 ≥ 40%。

• 其他标准

  • 年龄≥18岁（男女）。
  • 预期寿命> 3个月。
  • 基线血小板计数 ≥ 50 x 109/L，绝对中性粒细胞计数 ≥ 0.75 x 109/L。 （如果不是由于淋巴瘤浸润 BM）。
  • 在随机分组前 30 天内进行的筛选访问中满足以下治疗前实验室标准：
• ASAT（SGPOT）：< ULN 的 3.0 倍。
• ALAT（SGPT）：< ULN 的 3.0 倍。
• 总胆红素：< ULN 的 1.5 倍，除非与疾病明确相关（除非是由于吉尔伯特综合征）。
• 血清肌酐：≤ 2 mg/dl。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在治疗结束后长达 6 个月的治疗期间使用高效的节育方法。 一种高效的节育方法被定义为那些在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服） ，阴道内或经皮），与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服，注射或植入），宫内节育器（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧输卵管阻塞，输精管切除术的伴侣或性禁欲。 绝经后状态定义为 12 个月无月经且无其他医疗原因。 根据 CTFG 的建议，需要进行避孕和妊娠检测。
• 男性必须同意在治疗期间和治疗后 6 个月（使用避孕套）不要生育孩子，并且必须同意建议女性伴侣使用高效的节育方法。 男性必须在最后一次治疗后至少 6 个月内停止捐精。
• 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，以患者的母语自愿签署知情同意书，并理解受试者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理。

排除标准：

存在以下任何一项将导致受试者无法注册：

• 以前使用以下物质进行的治疗不允许包括在试验中：

  • 之前接触过 Ibrutinib 或 BTK 抑制剂
  • 之前暴露于卡非佐米。 如果患者不是难治性的，即缓解持续时间≥ 6 个月，则允许之前接触过其他蛋白酶体抑制剂。 也允许先前血浆置换和短期给予皮质类固醇 ≤ 6 周，剂量相当于 ≤ 20 mg/天泼尼松。
• 严重的医学或精神疾病（尤其是正在接受治疗）可能会干扰参与本临床研究。
• 不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
• 活动性 HIV、HBV 或 HCV 感染。
• 已知间质性肺病。
• 淋巴瘤累及中枢神经系统。
• 非淋巴恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：充分治疗的局部基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌、无已知转移性疾病且无需治疗或仅需要治疗的无症状前列腺癌激素治疗和正常前列腺特异性抗原≥ 1 年研究登记访问前，其他 1 或 2 期癌症以治愈为目的治疗且目前完全缓解，≥ 3 年。

• 不受控制的疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的糖尿病（如代谢紊乱和/或严重糖尿病相关的不受控制的器官并发症所示）。
  • 随机分组前 6 个月内发生不稳定型心绞痛、血管成形术、支架置入术或心肌梗塞。
  • 有临床意义的有症状或需要治疗的心律失常，或无症状的持续性室性心动过速。
  • 已知心包疾病。
• 吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术，溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病，或部分或完全肠梗阻。
• 原发性淀粉样变性。
• 随机化前 30 天内最近的大手术。
• 在随机分组前 21 天内使用已批准或正在研究的抗癌药物进行化疗。
• 随机分组前 7 天内进行局部放疗。 在随机分组前 21 天内对涉及大量骨髓的扩展区域进行放射治疗（即 之前的辐射必须少于 30% 的骨髓）。
• 禁忌任何所需的伴随药物或支持治疗，包括对抗病毒药物过敏。
• 浸润性肺部疾病，称为肺动脉高压。
• 随机分组前 14 天内发生活动性感染，需要全身性抗生素、抗病毒药物（针对乙型肝炎的抗病毒治疗除外）或抗真菌药物。 在开始研究治疗之前，必须完全解决此类感染。
• 随机分组前 14 天内需要胸腔穿刺术的胸腔积液。
• 随机分组前 14 天内需要穿刺的腹水。
• 不受控制的高血压，定义为平均收缩压 > 159 毫米汞柱或舒张压 > 99 毫米汞柱，尽管进行了最佳治疗（根据欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会 [ESH/ESC] 2013 指南测量）。
• 随机分组前 6 个月内有中风或颅内出血史
• 已知慢性阻塞性肺病 (COPD)，第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 正常预测值的 50%。
• 过去 2 年内已知的严重持续性哮喘（另见 https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf），或目前患有任何分类的未控制哮喘或在筛查时有FEV1 < 正常预测值的 50%。
• 已知肝硬化。
• 随机分组前不到 90 天的自体干细胞移植。
• 随机分组前不到 100 天的同种异体干细胞移植。
• 在随机分组前 30 天内接种减毒活疫苗。
• 任何其他具有临床意义的病症、病症或疾病（上述除外）的历史或证据，研究者或申办者认为，如果咨询，会对受试者安全构成风险或干扰研究评估，程序或完成。
• 怀孕的妇女以及正在哺乳且不同意停止哺乳的妇女。
• 在本研究中随机分组前 30 天内参加过另一项介入临床试验