Effekt og sikkerhet av Carfilzomib i kombinasjon med Ibrutinib vs Ibrutinib ved Waldenströms makroglobulinemi (CZAR-1)

Inklusjonskriterier:

Hver pasient må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i denne studien:

• Bevist klinikopatologisk diagnose av WM som definert av konsensuspanel en av det andre internasjonale verkstedet om WM. Histopatologi må skje før randomisering innen de siste 4 månedene. I tillegg må patologiske prøver sendes til det nasjonale patologiske referansesenteret før randomisering for å bestemme mutasjonsstatusen til MYD88 og CYCR4. Immunfenotyping vil bli utført i hvert senter og lagret lokalt. Positiviteten for CD20 kan antas fra enhver tidligere benmargsimmunhistokjemi eller flowcytometri-analyse utført opptil 4 måneder før registrering. Flowcytometri av benmarg og blodceller vil inkludere minst én dobbel farging og vurdere uttrykket av følgende antigener: overflateimmunoglobulin, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 og CD23. Pasienter er kvalifisert hvis tumorceller uttrykker følgende antigener: CD19, CD20, CD38 og hvis de er negative for CD5-, CD10- og CD23-ekspresjon. Pasienter med tumorceller positive for CD5 og/eller CD23 og morfologisk lik WM-celler kan inkluderes etter å ha utelukket andre lavgradige B-celle maligniteter.
• De novo og residiverende/ildfast WM uavhengig av genotypen.
• Bestemmelse av mutasjonsstatus for MYD88 og CXCR4.

• Pasienter må ha minst ett av følgende kriterier for å starte behandling som delvis definert av "Consensus Panel Two"-anbefalinger fra den andre internasjonale workshopen om Waldenström Macroglobulinemia:

  • Tilbakevendende feber, nattesvette, vekttap, tretthet.
  • Hyperviskositet.
  • Lympadenopati som enten er symptomatisk eller voluminøs (≥ 5 cm i maksimal diameter).
  • Symptomatisk hepatomegali og/eller splenomegali.
  • Symptomatisk organomegali og/eller organ- eller vevsinfiltrasjon.
  • Perifer nevropati på grunn av WM.
  • Symptomatisk kryoglobulinemi.
  • Kald agglutininanemi.
  • IgM-relatert immun hemolytisk anemi og/eller trombocytopeni.
  • Nefropati relatert til WM.
  • Amyloidose relatert til WM.
  • Hemoglobin ≤ 10 g/dL (pasienter skal ikke ha mottatt transfusjoner av røde blodlegemer på minst 7 dager før screening av hemoglobin).
  • Blodplateantall < 100 x 109/L (forårsaket av BM-infiltrasjon av lymfomet).
  • Serum monoklonalt protein > 5 g/dL, selv uten åpenbare kliniske symptomer.
  • IgM serumkonsentrasjon ≥ 5g/dl.
  • og andre WM-assosierte relevante symptomer.
• Verdens helseorganisasjon (WHO)/ECOG ytelsesstatus 0 til 2.
• Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon ≥ 40 % vurdert ved transthorax ekkokardiogram (TTE).

• Andre kriterier

  • Alder ≥ enn 18 år (mann og kvinne).
  • Forventet levealder > 3 måneder.
  • Baseline blodplatetall ≥ 50 x 109/L, absolutt nøytrofiltall ≥ 0,75 x 109/L. (hvis ikke på grunn av BM-infiltrasjon av lymfomet).
  • Oppfyll følgende laboratoriekriterier for forbehandling ved screeningbesøket som ble utført innen 30 dager før randomisering:
• ASAT (SGPOT): < 3,0 ganger ULN.
• ALAT (SGPT): < 3,0 ganger ULN.
• Totalt bilirubin: < 1,5 ganger ULN, med mindre det er klart relatert til sykdommen (unntatt dersom det skyldes Gilberts syndrom).
• Serumkreatinin: ≤ 2 mg/dl.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av behandlingen inntil 6 måneder etter avsluttet behandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, slik som kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral) , intravaginal eller transdermal), hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar eller implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner eller seksuell avholdenhet. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Prevensjon og graviditetstesting er nødvendig i henhold til CTFG-anbefalingene.
• Menn må samtykke i å ikke bli far til barn i løpet av behandlingen og 6 måneder etter (bruk av kondom) og må gå med på å råde en kvinnelig partner til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode. Menn må avstå fra sæddonasjon i minst 6 måneder etter siste behandlingsdose.
• Frivillig skriftlig informert samtykke på pasientens morsmål før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding:

• Tidligere behandlinger med følgende stoffer er ikke tillatt inkludert i forsøket:

  • Tidligere eksponering for Ibrutinib eller BTK-hemmere
  • Tidligere eksponering for Carfilzomib. Tidligere eksponering for andre proteasomhemmere er tillatt dersom pasientene ikke var refraktære, det vil si hadde en remisjonsvarighet på ≥ 6 måneder. Tidligere plasmaferese og korttidsadministrasjon av kortikosteroider ≤ 6 uker administrert i en dose tilsvarende ≤ 20 mg/dag prednison er også tillatt.
• Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom (spesielt under behandling) vil sannsynligvis forstyrre deltakelse i denne kliniske studien.
• Ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
• Aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infeksjon.
• Kjent interstitiell lungesykdom.
• Sentralnervesystemets involvering av lymfom.
• Anamnese med en ikke-lymfoid malignitet med unntak av følgende: adekvat behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, livmorhalskreft in situ, overfladisk blærekreft, asymptomatisk prostatakreft uten kjent metastatisk sykdom og uten behov for terapi eller som kun krever hormonbehandling og med normalt prostataspesifikt antigen i ≥ 1 år før studieregistreringsbesøk, annen stadium 1 eller 2 kreft behandlet med en kurativ hensikt og for tiden i fullstendig remisjon, i ≥ 3 år.

• Ukontrollert sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert diabetes mellitus (som indikert av metabolske forstyrrelser og/eller alvorlig diabetes mellitus-relaterte ukontrollerte organkomplikasjoner).
  • Ustabil angina pectoris, angioplastikk, stenting eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
  • Klinisk signifikant hjertearytmi som er symptomatisk eller krever behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi.
  • Kjent perikardsykdom.
• Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Primær amyloidose.
• Nylig større operasjon innen 30 dager før randomisering.
• Kjemoterapi med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 21 dager før randomisering.
• Fokal strålebehandling innen 7 dager før randomisering. Strålebehandling til et utvidet felt som involverer et betydelig volum av benmarg innen 21 dager før randomisering (dvs. tidligere stråling må ha vært på mindre enn 30 % av benmargen).
• Kontraindikasjon for noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlinger, inkludert overfølsomhet overfor antivirale legemidler.
• Infiltrativ lungesykdom, kjent pulmonal hypertensjon.
• Aktiv infeksjon innen 14 dager før randomisering som krever systemiske antibiotika, antivirale (unntatt antiviral behandling rettet mot hepatitt B) eller soppdrepende midler. Slik infeksjon må være fullstendig forsvunnet før studiebehandlingen startes.
• Pleural effusjoner som krever thoracentese innen 14 dager før randomisering.
• Ascites som krever paracentese innen 14 dager før randomisering.
• Ukontrollert hypertensjon, definert som et gjennomsnittlig systolisk blodtrykk > 159 mmHg eller diastolisk > 99 mmHg til tross for optimal behandling (målt etter European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013 retningslinjer.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før randomisering
• Kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal.
• Kjent alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene (se også https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering eller har ved screeningstidspunktet en FEV1 på < 50 % av antatt normal.
• Kjent skrumplever.
• Autolog stamcelletransplantasjon mindre enn 90 dager før randomisering.
• Allogen stamcelletransplantasjon mindre enn 100 dager før randomisering.
• Vaksinasjon med levende svekkede vaksiner innen 30 dager før randomisering.
• Anamnese eller bevis på andre klinisk signifikante lidelser, tilstander eller sykdommer (med unntak av de som er skissert ovenfor) som etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning, hvis de konsulteres, ville utgjøre en risiko for å undersøke trygt eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrer eller fullføring.
• Kvinner som er gravide så vel som kvinner som ammer og ikke samtykker til å slutte å amme.
• Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen 30 dager før randomisering i denne studien