Efficacité et innocuité du carfilzomib en association avec l'ibrutinib par rapport à l'ibrutinib dans la macroglobulinémie de Waldenström (CZAR-1)

Critère d'intégration:

Chaque patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans cette étude :

• Diagnostic clinicopathologique prouvé de la MW tel que défini par le panel de consensus un du deuxième atelier international sur la MW. L'histopathologie doit avoir eu lieu avant la randomisation au cours des 4 derniers mois. De plus, les échantillons pathologiques doivent être envoyés au centre national de référence pathologique avant la randomisation pour la détermination du statut mutationnel de MYD88 et CYCR4. L'immunophénotypage sera réalisé dans chaque centre et enregistré localement. La positivité pour CD20 peut être supposée à partir de toute analyse antérieure d'immunohistochimie ou de cytométrie en flux de la moelle osseuse effectuée jusqu'à 4 mois avant l'inscription. La cytométrie en flux de la moelle osseuse et des cellules sanguines comprendra au moins une double coloration et évaluera l'expression des antigènes suivants : immunoglobuline de surface, CD19, CD20, CD5, CD10, CD38 et CD23. Les patients sont éligibles si les cellules tumorales expriment les antigènes suivants : CD19, CD20, CD38 et s'ils sont négatifs pour l'expression de CD5, CD10 et CD23. Les patients avec des cellules tumorales positives pour CD5 et/ou CD23 et morphologiquement similaires aux cellules MW peuvent être inclus après avoir exclu d'autres tumeurs malignes à cellules B de bas grade.
• MW de novo et récidivante/réfractaire indépendante du génotype.
• Détermination du statut mutationnel de MYD88 et CXCR4.

• Les patients doivent avoir au moins un des critères suivants pour initier le traitement, tels que définis en partie par les recommandations du "Consensus Panel Two" du deuxième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström :

  • Fièvre récurrente, sueurs nocturnes, amaigrissement, fatigue.
  • Hyperviscosité.
  • Lympadénopathie symptomatique ou volumineuse (≥ 5 cm de diamètre maximum).
  • Hépatomégalie et/ou splénomégalie symptomatique.
  • Organomégalie symptomatique et/ou infiltration d'organes ou de tissus.
  • Neuropathie périphérique due à la MW.
  • Cryoglobulinémie symptomatique.
  • Anémie des agglutinines froides.
  • Anémie hémolytique immunitaire liée aux IgM et/ou thrombocytopénie.
  • Néphropathie liée à la MW.
  • Amylose liée à la MW.
  • Hémoglobine ≤ 10 g/dL (les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusions de globules rouges pendant au moins 7 jours avant d'obtenir l'hémoglobine de dépistage).
  • Numération plaquettaire < 100 x 109/L (causée par l'infiltration de BM dans le lymphome).
  • Protéine monoclonale sérique > 5 g/dL, même en l'absence de symptômes cliniques manifestes.
  • Concentration sérique d'IgM ≥ 5g/dl.
  • et d'autres symptômes pertinents associés à la MW.
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)/ECOG de 0 à 2.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 40 %, évaluée par échocardiogramme transthoracique (TTE).

• Autres critères

  • Âge ≥ à 18 ans (homme et femme).
  • Espérance de vie > 3 mois.
  • Numération plaquettaire initiale ≥ 50 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L. (si ce n'est pas dû à une infiltration de BM par le lymphome).
  • Répondre aux critères de laboratoire de prétraitement suivants lors de la visite de dépistage effectuée dans les 30 jours précédant la randomisation :
• ASAT (SGPOT) : < 3,0 fois la LSN.
• ALAT (SGPT) : < 3,0 fois la LSN.
• Bilirubine totale : < 1,5 fois la LSN, sauf si elle est clairement liée à la maladie (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert).
• Créatinine sérique : ≤ 2 mg/dl.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée du traitement jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Une méthode contraceptive hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, telle qu'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (méthode orale). , intravaginale ou transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. La contraception et les tests de grossesse sont obligatoires selon les recommandations du CTFG.
• Les hommes doivent s'engager à ne pas concevoir d'enfant pendant la durée de la thérapie et 6 mois après (utilisation d'un préservatif) et doivent accepter de conseiller à une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement.
• Consentement éclairé écrit volontaire dans la langue maternelle du patient avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

• Les traitements antérieurs avec les substances suivantes ne sont pas autorisés, y compris dans l'essai :

  • Exposition antérieure à l'ibrutinib ou aux inhibiteurs de la BTK
  • Exposition antérieure au Carfilzomib. Une exposition antérieure à d'autres inhibiteurs du protéasome est autorisée si les patients n'étaient pas réfractaires, c'est-à-dire avaient une durée de rémission ≥ 6 mois. La plasmaphérèse préalable et l'administration à court terme de corticostéroïdes ≤ 6 semaines administrés à une dose équivalente à ≤ 20 mg/jour de prednisone sont également autorisées.
• Maladie médicale ou psychiatrique grave (notamment en cours de traitement) susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Infection bactérienne, virale ou fongique incontrôlée.
• Infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
• Pneumopathie interstitielle connue.
• Atteinte du système nerveux central par le lymphome.
• Antécédents d'une tumeur maligne non lymphoïde, à l'exception des cas suivants : carcinome basocellulaire ou épidermoïde local de la peau correctement traité, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et ne nécessitant aucun traitement ou nécessitant uniquement thérapie hormonale et avec un antigène spécifique de la prostate normal pendant ≥ 1 an avant la visite d'inscription à l'étude, autre cancer de stade 1 ou 2 traité avec une intention curative et actuellement en rémission complète, pendant ≥ 3 ans.

• Maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Diabète sucré non contrôlé (indiqué par des troubles métaboliques et/ou des complications organiques non contrôlées liées au diabète sucré sévère).
  • Angine de poitrine instable, angioplastie, pose d'un stent ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
  • Arythmie cardiaque cliniquement significative symptomatique ou nécessitant un traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
  • Maladie péricardique connue.
• Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, rectocolite hémorragique, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Amylose primaire.
• Chirurgie majeure récente dans les 30 jours précédant la randomisation.
• Chimiothérapie avec thérapeutique anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 21 jours précédant la randomisation.
• Radiothérapie focale dans les 7 jours précédant la randomisation. Radiothérapie sur un champ étendu impliquant un volume important de moelle osseuse dans les 21 jours précédant la randomisation (c.-à-d. radiothérapie antérieure doit avoir porté sur moins de 30 % de la moelle osseuse).
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien, y compris l'hypersensibilité aux médicaments antiviraux.
• Maladie pulmonaire infiltrante, hypertension pulmonaire connue.
• Infection active dans les 14 jours précédant la randomisation nécessitant des antibiotiques systémiques, des antiviraux (sauf le traitement antiviral dirigé contre l'hépatite B) ou des agents antifongiques. Une telle infection doit être complètement résolue avant de commencer le traitement de l'étude.
• Épanchements pleuraux nécessitant une thoracentèse dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique moyenne > 159 mmHg ou diastolique > 99 mmHg malgré un traitement optimal (mesurée selon les directives 2013 de l'European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC]).
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite.
• Asthme persistant sévère connu au cours des 2 dernières années (voir également https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf), ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification ou au moment du dépistage a un VEMS < 50 % de la normale prédite.
• Cirrhose connue.
• Greffe autologue de cellules souches moins de 90 jours avant la randomisation.
• Greffe allogénique de cellules souches moins de 100 jours avant la randomisation.
• Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant la randomisation.
• Antécédents ou preuve de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, s'il est consulté, poserait un risque pour le sujet en toute sécurité ou interférerait avec l'évaluation de l'étude, procédures ou l'achèvement.
• Les femmes enceintes ainsi que les femmes qui allaitent et qui ne consentent pas à interrompre l'allaitement.
• Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 30 jours précédant la randomisation dans cette étude