肺癌の予後を左右する病理学的および核医学的要因 (PANU)

セクション 1: タイトルと概要 タイトル: 未治療の非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者における組織病理学的特徴、変異状態、18F-FDG PET/CT 放射線イメージング パラメータ、および臨床転帰との関係。

概要: 現在、すべての腫瘍の中で最も急速に発生率が高まっているのは肺癌であり、最も高い罹患率を示しています。 肺がんは、腫瘍細胞の種類によって、小細胞肺がん (SCLC) と非小細胞肺がん (NSCLC) の 2 つのカテゴリーに分けられます。後者には、扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんが含まれます。 治療法はTNMの病期によって異なり、主に外科的切除、局所療法、放射線療法、化学療法、免疫療法などがあります。 NSCLC 患者の医薬品開発と治療の改善にもかかわらず、5 年生存率は受け入れがたいほど低いままです。これは、多くの患者が初期診断時に進行期であり、治療抵抗性があり、遠隔転移があるためです。 したがって、低い生存率を改善する効果的な方法は、初期段階で診断率を高め、患者が治療から利益を得られるかどうかを予測し、遠隔転移の可能性を判断することです。 陽電子放出断層撮影法 (PET)/コンピューター断層撮影法 (CT) は、腫瘍の病期分類、反応評価、予後、および治療反応の予測において付加価値を示すため、多くのがん患者の管理においてますます臨床的役割を果たしています。

現在、PET/CT イメージング テクスチャ解析の臨床予測結果は、高悪性度神経膠腫、乳癌、肺癌、転移性結腸直腸癌など、さまざまな悪性腫瘍で得られています。 これらの研究のほとんどは、PET/CT テクスチャ イメージング データと患者の臨床転帰との間に有意な関係を示しています。 より具体的には、NSCLC 患者の臨床転帰を予測するために、多くの NSCLC 研究がダイバー遺伝子と一連の PET/CT 放射性イメージング パラメーターを関連付けました。

ただし、結果はやや物議を醸しており、標準化された取り込み値 (SUV) を除いて、PET/CT イメージング パラメーターの計算に関する標準化はありません。 したがって、追加の研究が必要です。

組織病理学的肺癌バイオマーカー:

遺伝子変異、循環腫瘍細胞 (CTC) などの肺がんバイオマーカーは、病理学的診断の予測、効果的な治療法の決定、臨床転帰の正確な評価に重要な影響を与えます。 これらの新しいバイオマーカーを認識して利用することで、研究者は最適な標的抗がん療法を選択し、肺がんに対する新薬を開発することができます。

遺伝子バイオマーカー:

上皮成長因子受容体 (EGFR) は、ERBB ファミリーのチロシンキナーゼ受容体メンバーであり、7 番染色体の短腕の 125 番目に位置しています。 細胞外リガンド結合は、ErbB ファミリー受容体のホモ二量体化またはヘテロ二量体化を引き起こし、細胞質チロシンキナーゼの活性部位をリン酸化し、細胞内 PI3K/AKT/mTOR および RAS/RAF/MAPK 経路を活性化します。 EGFR シグナル伝達は、発生および細胞の恒常性、増殖、成長において重要です。 EGFR とそのファミリー メンバーは、NSCLC での 50% の発現率、および発現率と予後不良との関係により、標的治療薬の開発の重要な候補となりました。

B-RAF がん原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ (BRAF) がん遺伝子は、7 番染色体の長腕の 344 番目の位置にあります。 セリン/スレオニンキナーゼをコードすることにより、RAS-RAF-MEK-ERK シグナル伝達経路に関与しています。 活性化されると、BRAF は細胞の成長、増殖、生存を促進します。 BRAF は主に腺癌および現在または以前の喫煙者で報告されました。 NSCLC には 1% ～ 3% の BRAF 変異があり、予後予測因子としての役割があることが報告されています。

未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) は、インスリン受容体スーパーファミリーのチロシン受容体メンバーであり、2 番染色体の短腕の 2310 番目に位置しています。 また、ALK 遺伝子再構成は、ALK と棘皮動物微小管関連タンパク質様 4(EML4) 遺伝子の融合を有する NSCLC 腫瘍のサブセットで説明されました。 この配置によってコードされる構成的キナーゼ活性を有するキメラタンパク質は、悪性腫瘍の成長と増殖を促進します。 EML4-ALK 融合は、NSCLC の 3.7% から 7% で検出されており、予後の予測に役割を果たしています。

ROS プロトオンコジーン 1、受容体チロシンキナーゼ (ROS1) は、インスリン受容体ファミリーのチロシンキナーゼ受容体メンバーであり、第 6 染色体の長腕の 224 番目に位置しています。 JAK-ATAT3N、RAS/MEK/ERK、PI3K/AKT などのシグナル経路に関与します。 NSCLC の約 1% から 2% に ROS1 再編成があることが報告されています。 それは腺癌の組織学的結果を有する若い、女性の、非喫煙者に発生します。 予測の役割があります。

最近、「免疫チェックポイント」と呼ばれる重要な発見が注目を集めています。これは、プログラム死 1 (PD-1) とプログラム死リガンド 1 受容体 (PD-L1) を意味します。 CD28 ファミリーに属する PD-1 は、活性化された T、B、および NK 細胞の表面に発現する重要な免疫チェックポイント受容体であり、腫瘍の免疫逃避において重要な役割を果たします。 PD-L1 は、NSCLC を含むさまざまな種類の腫瘍でアップレギュレートされています。 PD-L1 は、負の共刺激シグナルを伝達し、PD-1 に結合して、T 細胞のアポトーシスまたは枯渇を誘導することにより、細胞性免疫応答を低下させます。 モノクローナル抗体で PD-1/PD-L1 経路を遮断することは、現在最も有望なアプローチであると考えられており、持続的な活性と長期生存結果を提供します。 Zhang らによる研究。 PD-L1 発現と予後との関連性は民族性に依存することが示されました。 しかし、全生存期間を予測する PD-L1 の役割は研究によって異なります。

PET/CT ラジオミクス イメージング パラメータ:

多くの腫瘍学的画像研究は、18F-FDG PET の定量的評価と臨床転帰との相関を目的としています。 ラジオミクスのグルコース代謝パラメーターが、抽出された代謝画像データと腫瘍分子表現型および/または遺伝子型との間の関係の存在に依存しているという根本的な仮説があります。 放射線パラメータは、理想的には患者の予後を決定し、患者の臨床転帰を予測することができ、A) 従来の PET/CT パラメータと B) テクスチャの特徴の 2 種類のパラメータに分けられます。

従来の PET/CT パラメータには、SUVMAX、SUVMEAN、SUVPEAK、MTV、TLG などのさまざまな基本的な代謝パラメータと体積パラメータが含まれており、これらは多かれ少なかれ日常的に取得され、臨床患者レポートで何度も使用されています。

テクスチャ PET/CT 機能は、より高度な代謝パラメーターを表しており、現在は臨床で使用されていません。 それらは、すなわち、GLCM、GLRLM、GLSZM などの二次パラメータ、高次パラメータを含む悪性腫瘍の空間的不均一性を示すと考えられています。 このような高度なテクスチャ PET/CT 機能は、臨床ルーチンで画像の説明に使用される従来の PET/CT パラメータよりも優れているようです。 ただし、今日まで、腫瘍病変の代謝特性を表現するための最適なセグメンテーション方法または定量的指標、および臨床診断目的で使用できるテクスチャ PET/CT 機能を考慮したコンセンサスはありません。 したがって、最適な方法を結論付け、それらのパラメーターをがん患者の日常的な臨床診断に使用できるようにするには、より標準化された研究が必要です。

セクション 2：目的と方法

目的：

1. 公開されている 2 つの異なる計算方法で評価した後、最も堅牢で再現性のある PET/CT ラジオミック イメージング パラメーターを選択し、2 つの異なる患者集団 (ドイツと中国の NSCLC 患者) を使用して相互検証します。
2. 治療歴のない NSCLC 患者における遺伝子変異のタイプ、従来型およびテクスチャーの PET/CT パラメータと臨床転帰との関係を評価する。
3. 未治療の NSCLC 患者における CTC、従来型およびテクスチャの PET/CT パラメータと臨床転帰との関係を評価すること。

方法： PET/CT ラジオミック イメージング パラメータの計算: 品質評価、再構成、減弱補正された 18F-FDG PET 画像の後処理を実行し、従来の 18F-FDG PET/CT パラメータを取得しますSIEMENS Syngo.via 内の Oncology」アプリケーション ソフトウェア。 以前に公開された 2 つの異なるソフトウェア、LIFEx および MATLAB スクリプトを使用して、テクスチャ PET/CT 機能を取得し、すべてのテクスチャ パラメータを抽出します。 次に、2 つの異なるソフトウェアで得られたテクスチャ パラメーターの結果を比較し、取得した方法が異なることを考慮して、最も堅牢で再現性のあるものを選択します。 冗長なものを削除するために、どのテクスチャ パラメータが同じ変化傾向を示すかを判断します。

研究者は、サンプルサイズを拡大し、データを相互検証し、類似点と相違点を比較するために、NSCLC患者の匿名化された患者データを共有する腫瘍学を専門とする2つの有名な部門（核医学および病理学）（北京大学癌病院）と協力します。主な結果をより信頼できるものにするために、異なる人種、異なる地域、および異なる画像解析方法に関する患者間。 この 2 サイト プラットフォームの確立と検証の後、計画は、悪性黒色腫などの追加の固形腫瘍を調べる分析を拡張することです。

研究者らは、CTC から変異遺伝子が発現するタンパク質を抽出し、どの遺伝子変異が決定されているかを分析する予定です。 CTC で特定された遺伝子変異と病理組織学的生検で特定された遺伝子変異との相関関係を判断すること。

セクション 3: 利点と制限 利点: 知られている限りでは、これはドイツと中国の NSCLC 患者集団を同じ PET/CT スキャナーで同じスキャン プロトコルを使用して調査し、異なる公開されたソフトウェア プログラムを抽出して計算することを調査した最初のマルチサイト調査です。 18F-FDG PET/CT テクスチャ機能により、結果がより理解しやすく信頼性が高くなり、分析の相互検証が可能になります。

制限：研究のレトロスペクティブな性質であり、日常的な臨床目的でのパラメーター選択に関して明確な結論を引き出すことはできません。