Patologiset ja ydinlääketieteen tekijät keuhkosyövän ennusteelle (PANU)

Osa 1: Otsikko ja yleiskatsaus Otsikko: Histopatologisten ominaisuuksien, mutaatiostatuksen, 18F-FDG PET/CT-radiokuvausparametrien sekä kliinisen lopputuloksen välinen suhde potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Yleiskatsaus: Nykyään kaikista kasvaimista nopein ilmaantuvuus on keuhkosyöpä, jonka sairastavuus on suurin. Kasvainsolutyyppien mukaan keuhkosyöpä jaetaan kahteen luokkaan: pienisoluiseen keuhkosyöpään (SCLC) ja ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC), jälkimmäiseen kuuluvat levyepiteelisyöpä, adenokasinooma ja suursolusyöpä. Hoitomenetelmät vaihtelevat TNM-vaiheittain, sisältäen pääasiassa kirurgisen resektion, fokaalihoidon, sädehoidon, kemoterapian sekä immunoterapian. Huolimatta parannuksista lääkekehityksessä ja NSCLC-potilaiden hoidoissa, viiden vuoden eloonjäämisluvut ovat edelleen sietämättömän alhaiset, koska monet potilaat ovat edenneet alkuvaiheessa, he ovat vastustuskykyisiä hoitoon ja joilla on etäpesäkkeitä. Tehokas tapa parantaa alhaista eloonjäämisastetta on siis lisätä diagnoosien määrää varhaisessa vaiheessa, ennustaa, hyötyvätkö potilaat hoidosta ja määrittää kaukaisten etäpesäkkeiden todennäköisyys. Positroniemissiotomografialla (PET)/tietokonetomografialla (CT) on kasvava kliininen rooli monien syöpäpotilaiden hoidossa, koska se antaa lisäarvoa kasvaimen stagingissä, vasteen arvioinnissa, ennusteessa ja hoitovasteen ennustamisessa.

Tällä hetkellä kliinisiä ennustavia tuloksia PET/CT-kuvantamisen tekstuurianalyysistä on saatu monenlaisista pahanlaatuisista kasvaimista, kuten korkea-asteisista glioomista, rintasyövästä, keuhkosyövästä, metastaattisesta paksusuolen syövästä. Useimmat näistä tutkimuksista ovat osoittaneet merkittävän yhteyden PET/CT-tekstuurikuvaustietojen ja potilaan kliinisen lopputuloksen välillä. Tarkemmin sanottuna useat NSCLC-tutkimukset korreloivat sukeltajageeniä ja sarjaa PET/CT-radiokuvausparametreja, jotta voidaan ennustaa NSCLC-potilaiden kliinisiä tuloksia.

Tulokset ovat kuitenkin jotenkin kiistanalaisia, eikä PET/CT-kuvausparametrien laskennassa ole standardisoitua standardoituja sisäänottoarvoja (SUV) lukuun ottamatta. Siksi lisätutkimuksia tarvitaan.

Histopatologiset keuhkosyövän biomarkkerit:

Keuhkosyövän biomarkkereilla, kuten geenimutaatioilla, kiertävillä kasvainsoluilla (CTC), on elintärkeä vaikutus patologisen diagnoosin ennustamiseen, tehokkaiden hoitopäätösten valintaan ja kliinisten tulosten tarkkaan arvioimiseen. Tunnistusten ja uusia biomarkkereita hyödyntäen tutkijat voivat valita optimaaliset kohdennettuja syöpähoitoja ja kehittää uusia lääkkeitä keuhkosyöpään.

Geenien biomarkkerit:

Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) on ERBB-perheen tyrosiinikinaasireseptori, joka sijaitsee kromosomin 7 lyhyessä haarassa kohdassa 125. Solunulkoinen ligandin sitoutuminen laukaisee ErbB-perheen reseptorien homodimerisoitumisen tai heterodimerisoitumisen, fosforyloi aktiivisia kohtia sytoplasmisessa tyrosiinikinaasissa ja aktivoi solunsisäisiä PI3K/AKT/mTOR- ja RAS/RAF/MAPK-reittejä. EGFR-signalointi on kriittistä kehityksessä ja solujen homeostaasissa, proliferaatiossa ja kasvussa. EGFR:stä ja sen perheenjäsenistä tuli tärkeitä ehdokkaita kohdistettujen terapeuttisten aineiden kehittämiseen johtuen ilmentymisnopeudesta, 50 % NSCLC:stä, sekä ilmentymisnopeuden ja huonon ennusteen välisestä suhteesta.

B-RAF-proto-onkogeeni, seriini/treoniinikinaasi (BRAF) -onkogeeni sijaitsee kromosomin 7 pitkässä haarassa kohdassa 344. Se on mukana RAS-RAF-MEK-ERK-signalointireitissä koodaamalla seriini/treoniinikinaasia. Aktivoituna BRAF edistää solujen kasvua, lisääntymistä ja eloonjäämistä. BRAF:ia raportoitiin enimmäkseen adenokarsinoomassa ja nykyisissä tai entisissä tupakoitsijoissa. On raportoitu, että NSCLC:ssä on 1–3 % BRAF-mutaatioita ja sen roolin ennustajana.

Anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) on insuliinireseptorien superperheen tyrosiinireseptorijäsen, joka sijaitsee kromosomin 2 lyhyessä haarassa kohdassa 2310. Ja ALK-geenin uudelleenjärjestely kuvattiin NSCLC-kasvainten osajoukossa, jossa oli ALK:n ja piikkinahkaisen mikrotubuluksiin liittyvän proteiinin kaltaisen 4(EML4)-geenin fuusio. Järjestyksen koodaama kimeerinen proteiini, jolla on konstitutiivista kinaasiaktiivisuutta, edistää pahanlaatuista kasvua ja proliferaatiota. EML4-ALK-fuusio on havaittu 3,7–7 %:ssa NSCLC:stä ja sillä on rooli ennusteen ennustamisessa.

ROS-proto-onkogeeni 1, reseptorityrosiinikinaasi (ROS1) on insuliinireseptoriperheen tyrosiinikinaasireseptorijäsen ja sijaitsee kromosomin 6 pitkässä haarassa kohdassa 224. Se sisältää signaalireittejä, mukaan lukien JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT ja niin edelleen. On raportoitu, että noin 1–2 prosentissa NSCLC-soluista on ROS1-uudelleenjärjestelyjä. Sitä esiintyy nuorilla naisilla, jotka eivät koskaan tupakoi, joilla on adenokarsinooman histologiset tulokset. Sillä on roolinsa ennustamisessa.

Viime aikoina tärkeä löytö nimeltä "immuunitarkistuspisteet" on herättänyt paljon enemmän huomiota, mikä tarkoittaa ohjelmoitua kuolemaa 1 (PD-1) ja ohjelmoitua kuolema-ligandi 1 -reseptoria (PD-L1). PD-1, joka kuuluu CD28-perheeseen, on keskeinen immuunitarkastuspistereseptori, joka ilmentyy aktivoitujen T-, B- ja NK-solujen pinnalla, ja sillä on ratkaiseva rooli kasvaimen immuunivasteen pakossa. PD-L1 on lisääntynyt erityyppisissä kasvaimissa, mukaan lukien NSCLC. PD-L1 välittää negatiivisia kostimulatorisia signaaleja ja sitoo PD-1:tä vähentääkseen solujen immuunivasteita indusoimalla T-solujen apoptoosia tai uupumusta. PD-1/PD-L1-reitin estämistä monoklonaalisilla vasta-aineilla pidetään tällä hetkellä lupaavimpana menetelmänä, joka tarjoaa kestävää aktiivisuutta ja pitkän aikavälin eloonjäämistuloksia. Zhang et al. osoitti, että yhteys PD-L1:n ilmentymisen ja ennusteen välillä riippuu etnisestä taustasta. Mutta PD-L1:n rooli kokonaiseloonjäämisen ennustamisessa on erilainen tutkimuksissa.

PET/CT-radiomiikan kuvantamisparametrit:

Monet onkologiset kuvantamistutkimukset tähtäävät 18F-FDG PET:n kvantitatiiviseen arviointiin ja korrelaatioon kliinisten tulosten kanssa. On olemassa hypoteesi, jonka mukaan radiomiikan glukoosin aineenvaihdunnan parametrit perustuvat erotetun metabolisen kuvadatan ja kasvaimen molekyylifenotyypin ja/tai genotyypin välisen suhteen olemassaoloon. Radioaktiiviset parametrit voivat ihanteellisesti määrittää potilaan ennusteen ja ennustaa kliinisen potilaan tuloksia, ja ne jaetaan kahdentyyppisiin parametreihin: A) tavanomaiset PET/CT-parametrit ja B) tekstuuriominaisuudet.

Perinteisiä PET/CT-parametreja ovat erilaiset aineenvaihdunnan perusparametrit ja tilavuusparametrit, kuten SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, jotka saadaan enemmän tai vähemmän rutiininomaisesti ja joita käytetään monta kertaa kliinisissä potilaiden raporteissa.

Tekstuaaliset PET/CT-ominaisuudet edustavat edistyneempiä metabolisia parametreja, eivätkä ne tällä hetkellä ole kliinisessä käytössä. Niiden katsotaan osoittavan ts. pahanlaatuisten kasvainten avaruudellisen heterogeenisyyden, mukaan lukien toisen asteen parametrit, korkean asteen, kuten GLCM, GLRLM ja GLSZM. Tällaiset kehittyneet tekstuaaliset PET/CT-ominaisuudet näyttävät toimivan paremmin kuin perinteiset PET/CT-parametrit, joita käytetään kuvantamisen selittämiseen kliinisissä rutiineissa. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole päästy yksimielisyyteen optimaalisista segmentointimenetelmistä tai kvantitatiivisista indekseistä, joilla ilmaistaan ​​kasvaimen vaurion metabolisia ominaisuuksia ja mitä tekstuaalisia PET/CT-ominaisuuksia voidaan käyttää kliinisiin diagnostisiin tarkoituksiin. Siksi tarvitaan enemmän standardoituja tutkimuksia optimaalisen menetelmän päättämiseksi ja näiden parametrien käyttämiseksi syöpäpotilaiden kliinisessä rutiinidiagnostiikassa.

Osa 2: tarkoitus ja menetelmä

Tarkoitus:

1. valita ne PET/CT-radiokuvausparametrit, jotka ovat vahvimpia ja toistettavissa arvioinnin jälkeen kahdella eri julkaistulla laskentamenetelmällä ja ristiinvalidoida käyttämällä kahta eri potilasryhmää (saksalaiset ja kiinalaiset NSCLC-potilaat);
2. arvioida geenimutaatioiden tyypin, tavanomaisten ja tekstuurien PET/CT-parametrien ja kliinisten tulosten välistä suhdetta potilailla, joilla ei ole ollut hoitoa aiemmin hoidettua NSCLC:tä;
3. arvioida CTC:iden, tavanomaisten ja tekstuurien PET/CT-parametrien ja kliinisen lopputuloksen välistä suhdetta potilailla, joilla ei ole ollut aiemmin hoitoa saaneiden NSCLC:tä.

Menetelmä: PET/CT-radiokuvausparametrien laskenta: suorita arvioitujen, rekonstruoitujen, vaimennuskorjattujen 18F-FDG PET-kuvien jälkikäsittely ja hanki tavanomaiset 18F-FDG PET/CT-parametrit SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV käyttämällä "MM Onkologia" -sovellus SIEMENS Syngo.via -sovelluksessa Ohjelmisto. Hanki tekstuaaliset PET/CT-ominaisuudet käyttämällä kahta erilaista aiemmin julkaistua ohjelmistoa, LIFEx- ja MATLAB-komentosarjaa, poimimaan kaikki tekstuuriparametrit. Vertaa sitten kahdella eri ohjelmistolla saatuja tekstuuriparametrien tuloksia ja valitse mitkä ovat robusteimpia ja toistettavimpia ottaen huomioon eri tavalla hankitut menetelmät. Selvitä, mitkä tekstuuriparametrit näyttävät samat muuttuvat trendit, jotta voit poistaa tarpeettomat.

Tutkijat tekevät yhteistyötä kahden tunnetun onkologiaan erikoistuneen osaston (ydinlääketiede ja patologia) kanssa (Pekingin yliopistollinen syöpäsairaala) jakavat anonyymejä potilastietoja NSCLC-potilaista laajentaakseen otoskokoa, ristiinvalidoidakseen tietoja ja vertaillakseen yhtäläisyyksiä ja eroja. potilaiden välillä eri roduista ja eri alueista sekä erilaisista kuvantamisanalyysimenetelmistä, jotta tärkeimmät tulokset olisivat luotettavampia. Tämän kaksipaikkaisen alustan perustamisen ja validoinnin jälkeen on tarkoitus laajentaa analyyseja, joissa tutkitaan muita kiinteitä kasvaimia, kuten pahanlaatuinen melanooma jne.

Tutkijat aikovat erottaa mutanttigeenien ekspressoimat proteiinit CTC:istä ja analysoida, mitkä geenimutaatiot määritetään. Määrittää korrelaatio CTC:issä tunnistettujen geneettisten mutaatioiden ja histopatologisella biopsialla tunnistettujen geenimutaatioiden välillä.

Osa 3: edut ja rajoitukset Etu: Sikäli kuin tiedetään, tämä on ensimmäinen monipaikkainen tutkimus, jossa tutkitaan saksalaista ja kiinalaista NSCLC-potilasryhmää käyttäen samaa skannausprotokollaa samalla PET/CT-skanerilla, tutkien erilaisia ​​julkaistuja ohjelmistoja poimimaan ja laskemaan 18F-FDG PET/CT-tekstuuriominaisuudet, jotka tekevät tuloksistamme ymmärrettävämpiä ja luotettavampia ja tarjoavat mahdollisuuden ristiinvalidoida analyysejämme.

Rajoitus: tutkimuksen retrospektiivinen luonne, mikä ei salli meidän tehdä mitään varmoja johtopäätöksiä parametrien valinnasta kliinisiä rutiinitarkoituksia varten.