Czynniki medycyny patologicznej i medycyny nuklearnej dla rokowania w raku płuca (PANU)

Sekcja 1:tytuł i omówienie Tytuł: Związek między cechami histopatologicznymi, statusem mutacji, parametrami obrazowania radiomicznego 18F-FDG PET/CT oraz wynikami klinicznymi u pacjentów z wcześniej nieleczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).

Omówienie: Obecnie spośród wszystkich nowotworów najszybciej rosnącą zapadalność wykazuje rak płuca, który wykazuje najwyższą zachorowalność. Ze względu na rodzaj komórek nowotworowych rak płuca dzieli się na dwie kategorie: drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) i niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), do tej ostatniej zalicza się raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka i raka wielkokomórkowego. Metody leczenia różnią się w zależności od stopnia zaawansowania TNM i obejmują głównie resekcję chirurgiczną, terapię ogniskową, radioterapię, chemioterapię oraz immunoterapię. Pomimo ulepszeń w opracowywaniu leków i leczeniu pacjentów z NSCLC, pięcioletnie przeżycia pozostają niedopuszczalnie niskie, ponieważ wielu pacjentów ma zaawansowane stadia choroby w momencie wstępnej diagnozy, z opornością na leczenie iz odległymi przerzutami. Tak więc skutecznym sposobem na poprawę niskiego wskaźnika przeżycia jest zwiększenie odsetka diagnoz we wczesnym stadium, przewidywanie, czy pacjenci odniosą korzyści z terapii oraz określenie prawdopodobieństwa wystąpienia przerzutów odległych. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)/tomografia komputerowa (CT) odgrywa coraz większą rolę kliniczną w leczeniu wielu pacjentów z rakiem, ponieważ wykazuje dodatkową wartość w ocenie stopnia zaawansowania nowotworu, ocenie odpowiedzi, rokowaniu i przewidywaniu odpowiedzi na leczenie.

Obecnie kliniczne wyniki prognostyczne analizy tekstury obrazowania PET/CT uzyskano w wielu różnych nowotworach, takich jak glejaki o wysokim stopniu złośliwości, rak piersi, rak płuc, rak jelita grubego z przerzutami. Większość z tych badań wykazała istotny związek między danymi z obrazowania tekstury PET/CT a wynikami klinicznymi pacjenta. Mówiąc dokładniej, wiele badań NSCLC skorelowało gen nurka z serią parametrów obrazowania radiomicznego PET/CT w celu przewidywania wyników klinicznych pacjentów z NSCLC.

Jednak wyniki są w pewien sposób kontrowersyjne i nie ma standaryzacji dotyczącej obliczania parametrów obrazowania PET/CT poza standaryzowanymi wartościami wychwytu (SUV). Dlatego konieczne są dodatkowe badania.

Histopatologiczne biomarkery raka płuca:

Biomarkery raka płuc, takie jak mutacja genu, krążące komórki nowotworowe (CTC), mają istotny wpływ na przewidywanie rozpoznania patologicznego, podejmowanie decyzji dotyczących skutecznej terapii i dokładną ocenę wyników klinicznych. Dzięki rozpoznaniu i wykorzystaniu tych nowych biomarkerów badacze mogą wybrać optymalne ukierunkowane terapie przeciwnowotworowe i opracować nowe leki przeciwko rakowi płuc.

Biomarkery genów:

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest receptorem kinazy tyrozynowej należącym do rodziny ERBB, zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 7 w pozycji 125. Zewnątrzkomórkowe wiązanie liganda wyzwala homodimeryzację lub heterodimeryzację receptorów z rodziny ErbB, fosforylację miejsc aktywnych w cytoplazmatycznej kinazie tyrozynowej oraz aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków PI3K/AKT/mTOR i RAS/RAF/MAPK. Sygnalizacja EGFR ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i homeostazy komórkowej, proliferacji i wzrostu. EGFR i członkowie jego rodziny stali się ważnymi kandydatami do opracowania leków celowanych ze względu na wskaźnik ekspresji wynoszący 50% w NSCLC oraz związek między wskaźnikiem ekspresji a złym rokowaniem.

Protoonkogen B-RAF, onkogen kinazy serynowo-treoninowej (BRAF) znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7 w pozycji 344. Bierze udział w szlaku sygnałowym RAS-RAF-MEK-ERK poprzez kodowanie kinazy serynowo-treoninowej. Po aktywacji BRAF wspomaga wzrost, proliferację i przeżycie komórek. BRAF zgłaszano głównie w przypadku gruczolakoraka oraz obecnych lub byłych palaczy. Donoszono, że w NSCLC występuje 1-3% mutacji BRAF i ich rola jako predyktora prognostycznego.

Kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) jest receptorem tyrozynowym należącym do nadrodziny receptorów insuliny, zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 2 w pozycji 2310. Rearanżację genu ALK opisano w podgrupie nowotworów NSCLC zawierających fuzję ALK i genu 4 (EML4) związanego z mikrotubulami szkarłupni. Białko chimeryczne o konstytutywnej aktywności kinazy, kodowanej przez układ, promuje złośliwy wzrost i proliferację. Fuzję EML4-ALK wykryto w 3,7% do 7% przypadków NSCLC i odgrywa ona rolę w przewidywaniu rokowania.

Protoonkogen ROS 1, receptor kinazy tyrozynowej (ROS1) jest członkiem receptora kinazy tyrozynowej z rodziny receptorów insuliny i znajduje się na długim ramieniu chromosomu 6 w pozycji 224. Obejmuje szlaki sygnałowe, w tym JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT i tak dalej. Doniesiono, że około 1% do 2% NSCLC ma przegrupowania ROS1. Występuje u młodych, nigdy niepalących kobiet z histologicznym wynikiem gruczolakoraka. Odgrywa rolę w przewidywaniu.

Ostatnio znacznie więcej uwagi wzbudziło ważne odkrycie zwane „immunologicznymi punktami kontrolnymi”, które oznacza zaprogramowaną śmierć 1 (PD-1) i zaprogramowaną śmierć-ligand 1 receptora (PD-L1). PD-1, należący do rodziny CD28, jest kluczowym receptorem immunologicznego punktu kontrolnego wyrażającym się na powierzchni aktywowanych komórek T, B i NK i odgrywa kluczową rolę w ucieczce immunologicznej nowotworu. PD-L1 jest regulowany w górę w różnych typach nowotworów, w tym NSCLC. PD-L1 dostarcza negatywne sygnały kostymulujące i wiąże PD-1 w celu zmniejszenia komórkowych odpowiedzi immunologicznych poprzez indukcję apoptozy lub wyczerpania komórek T. Blokowanie szlaku PD-1/PD-L1 przeciwciałami monoklonalnymi jest obecnie uważane za najbardziej obiecujące podejście, oferujące trwałe działanie i długoterminowe wyniki przeżycia. Badanie Zhang i in. wykazało, że związek między ekspresją PD-L1 a rokowaniem zależy od pochodzenia etnicznego. Ale rola PD-L1 w przewidywaniu całkowitego przeżycia jest inna w badaniach.

Parametry obrazowania radiomiki PET/CT:

Wiele onkologicznych badań obrazowych miało na celu ilościową ocenę 18F-FDG PET i korelację z wynikami klinicznymi. Istnieje podstawowa hipoteza, zgodnie z którą radiomiki parametry metabolizmu glukozy opierają się na istnieniu związku między wyodrębnionymi danymi obrazu metabolicznego a fenotypem i / lub genotypem molekularnym guza. Parametry radiomiczne idealnie mogą określać rokowanie pacjenta i przewidywać wyniki kliniczne pacjenta, dzieląc się na dwa rodzaje parametrów: A) konwencjonalne parametry PET/CT i B) cechy tekstury.

Konwencjonalne parametry PET/CT obejmują różne podstawowe parametry metaboliczne i parametry wolumetryczne, takie jak SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, które są mniej lub bardziej rutynowo uzyskiwane i wielokrotnie wykorzystywane w raportach klinicznych pacjentów.

Teksturowe cechy PET/CT reprezentują bardziej zaawansowane parametry metaboliczne i obecnie nie są stosowane klinicznie. Uważa się, że wykazują one m.in. przestrzenną niejednorodność nowotworów złośliwych, w tym parametry drugiego rzędu, wysokiego rzędu, takie jak GLCM, GLRLM i GLSZM. Takie zaawansowane teksturalne funkcje PET/CT wydają się działać lepiej niż konwencjonalne parametry PET/CT stosowane do wyjaśniania obrazowania w rutynowej praktyce klinicznej. Jednak do tej pory nie ma zgody co do optymalnych metod segmentacji lub wskaźników ilościowych do wyrażania metabolicznych cech zmiany nowotworowej oraz jakie cechy tekstury PET/CT można wykorzystać do celów diagnostyki klinicznej. Dlatego potrzebne są bardziej wystandaryzowane badania w celu ustalenia optymalnej metody i umożliwienia wykorzystania tych parametrów w rutynowej diagnostyce klinicznej chorych na nowotwory.

Sekcja 2: cel i metoda

Zamiar:

1. wybranie tych parametrów obrazowania radiomicznego PET/CT, które są najbardziej niezawodne i powtarzalne po ocenie za pomocą dwóch różnych opublikowanych metod obliczeniowych i walidacji krzyżowej przy użyciu dwóch różnych grup pacjentów (pacjenci z Niemiec i Chin z NSCLC);
2. ocena związku między rodzajem mutacji genowych, parametrami PET/CT konwencjonalnymi i teksturalnymi a wynikami klinicznymi u pacjentów z wcześniej nieleczonym NSCLC;
3. ocena związku między CTC, konwencjonalnymi i teksturalnymi parametrami PET/CT oraz wynikami klinicznymi u pacjentów z wcześniej nieleczonym NSCLC.

Metoda: Obliczanie parametrów obrazowania radiomicznego PET/CT: przeprowadź obróbkę końcową ocenionych jakościowo, zrekonstruowanych, skorygowanych atenuacją obrazów PET 18F-FDG i uzyskaj konwencjonalne parametry 18F-FDG PET/CT SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV przy użyciu „MM Onkologia” w ramach SIEMENS Syngo.via Oprogramowanie. Uzyskaj teksturalne cechy PET/CT, używając dwóch różnych wcześniej opublikowanych programów, LIFEx i MATLAB script, aby wyodrębnić wszystkie parametry tekstury. Następnie porównaj wyniki parametrów tekstury uzyskane za pomocą dwóch różnych programów i wybierz, które z nich są najbardziej niezawodne i powtarzalne, biorąc pod uwagę różne metody pozyskiwania. Określ, które parametry tekstury wykazują te same zmieniające się trendy, aby usunąć zbędne.

Badacze będą współpracować z dwoma dobrze znanymi oddziałami (medycyny nuklearnej i patologii) specjalizującymi się w onkologii (Peking University Cancer Hospital) wymieniającymi się anonimowymi danymi pacjentów pacjentów z NSCLC, w celu zwiększenia wielkości próby, walidacji krzyżowej danych oraz porównania podobieństw i różnic między pacjentami w odniesieniu do różnych ras i różnych regionów, a także różnych metod analizy obrazowej, aby główne wyniki były bardziej wiarygodne. Po utworzeniu i walidacji tej dwuośrodkowej platformy planuje się rozszerzenie analiz o dodatkowe guzy lite, takie jak czerniak złośliwy itp.

Badacze planują wyodrębnić białka wyrażane przez zmutowane geny z CTC i przeanalizować, które mutacje genów zostały określone. Określenie korelacji między mutacjami genetycznymi zidentyfikowanymi w CTC a mutacjami genów zidentyfikowanymi przez biopsję histopatologiczną.

Część 3: zalety i ograniczenia Zaleta: o ile wiadomo, jest to pierwsze wieloośrodkowe badanie obejmujące niemieckie i chińskie grupy pacjentów z NSCLC przy użyciu tego samego protokołu skanowania na tym samym skanerze PET/CT, badające różne opublikowane programy do wyodrębniania i obliczania Cechy teksturalne 18F-FDG PET/CT, dzięki czemu nasze wyniki są bardziej zrozumiałe i wiarygodne oraz oferują możliwość walidacji krzyżowej naszych analiz.

Ograniczenie: retrospektywny charakter badania, który nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących doboru parametrów do rutynowych badań klinicznych.