Factores patológicos y de medicina nuclear para el pronóstico del carcinoma de pulmón (PANU)

Sección 1: título y descripción general Título: Relación entre las características histopatológicas, el estado de mutación, los parámetros radiómicos de imagen por PET/TC con 18F-FDG y el resultado clínico en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) sin tratamiento previo.

Resumen: Hoy en día, la tasa de incidencia más rápida entre todos los tumores es el cáncer de pulmón, que muestra la tasa de morbilidad más alta. Según los tipos de células tumorales, el cáncer de pulmón se divide en dos categorías: cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), este último incluye carcinoma de células escamosas, adenocacinoma y carcinoma de células grandes. Los métodos de tratamiento son diferentes según los estadios TNM, incluyendo principalmente la resección quirúrgica, la terapia focal, la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia. A pesar de las mejoras en el desarrollo de fármacos y tratamientos para pacientes con NSCLC, las tasas de supervivencia a cinco años siguen siendo inaceptablemente bajas, porque muchos pacientes presentan estadios avanzados en el diagnóstico inicial, resistencia a la terapia y metástasis a distancia. Por lo tanto, una forma efectiva de mejorar la baja tasa de supervivencia es aumentar la tasa de diagnóstico en la etapa temprana, para predecir si los pacientes se beneficiarán de la terapia y para determinar la probabilidad de metástasis a distancia. La tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) desempeña un papel clínico cada vez mayor en el tratamiento de muchos pacientes con cáncer, ya que muestra un valor adicional en la estadificación del tumor, la evaluación de la respuesta, el pronóstico y la predicción de la respuesta al tratamiento.

Actualmente, los resultados predictivos clínicos de los análisis de textura de imágenes PET/CT se han obtenido en una amplia variedad de tumores malignos, como gliomas de alto grado, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal metastásico. La mayoría de estos estudios han demostrado una relación significativa entre los datos de imágenes texturales de PET/CT y el resultado clínico del paciente. Más específicamente, una serie de estudios de NSCLC correlacionaron el gen diver y una serie de parámetros radiómicos de imágenes PET/CT, para predecir los resultados clínicos de los pacientes con NSCLC.

Sin embargo, los resultados son algo controvertidos y no existe una estandarización con respecto al cálculo de los parámetros de imagen de PET/CT aparte de los valores de captación estandarizados (SUV). Por lo tanto, son necesarios estudios adicionales.

Biomarcadores histopatológicos de cáncer de pulmón:

Los biomarcadores de cáncer de pulmón, como la mutación genética, las células tumorales circulantes (CTC), tienen efectos vitales en la predicción del diagnóstico patológico, la selección de decisiones terapéuticas eficaces y la evaluación precisa de los resultados clínicos. A través de los reconocimientos y la utilización de esos nuevos biomarcadores, los investigadores pueden seleccionar las terapias anticancerígenas dirigidas óptimas y desarrollar nuevos medicamentos contra el cáncer de pulmón.

Biomarcadores genéticos:

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor de tirosina quinasa miembro de la familia ERBB, ubicado en el brazo corto del cromosoma 7 en la posición 125. La unión del ligando extracelular desencadena la homodimerización o heterodimerización de los receptores de la familia ErbB, fosforilando los sitios activos en la tirosina quinasa citoplasmática y activando las vías intracelulares PI3K/AKT/mTOR y RAS/RAF/MAPK. La señalización de EGFR es fundamental en el desarrollo y la homeostasis celular, la proliferación y el crecimiento. EGFR y los miembros de su familia se convirtieron en candidatos importantes para el desarrollo de terapias dirigidas debido a la tasa de expresión, 50 % en NSCLC, y la relación entre la tasa de expresión y el mal pronóstico.

El protooncogén B-RAF, el oncogén serina/treonina quinasa (BRAF) se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 en la posición 344. Está involucrado en la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK mediante la codificación de una serina/treonina quinasa. Cuando se activa, BRAF promueve el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. BRAF se informó principalmente en adenocarcinoma y fumadores actuales o anteriores. Se ha informado que hay 1%-3% de mutaciones BRAF en NSCLC y su papel como predictor de pronóstico.

La quinasa del linfoma anaplásico (ALK) es un receptor de tirosina miembro de la superfamilia de receptores de insulina, ubicado en el brazo corto del cromosoma 2 en la posición 2310. Y el reordenamiento del gen ALK se describió en un subconjunto de tumores NSCLC que albergan una fusión de ALK y el gen 4 (EML4) similar a la proteína asociada a microtúbulos de equinodermo. La proteína quimérica con actividad quinasa constitutiva codificada por la disposición promueve el crecimiento y la proliferación malignos. La fusión EML4-ALK se ha detectado en el 3,7% al 7% de NSCLC y tiene un papel en la predicción del pronóstico.

El protooncogén 1 de ROS, receptor de tirosina quinasa (ROS1) es un miembro del receptor de tirosina quinasa de la familia de receptores de insulina y está ubicado en el brazo largo del cromosoma 6 en la posición 224. Se involucra en las vías de señal que incluyen JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT, etc. Se informó que alrededor del 1% al 2% de los NSCLC albergan reordenamientos de ROS1. Ocurre en mujeres jóvenes, nunca fumadoras, con resultado histológico de adenocarcinoma. Tiene un papel en la predicción.

Recientemente, un descubrimiento importante llamado "puntos de control inmunológico" ha despertado mucha más atención, lo que significa muerte programada 1 (PD-1) y receptor de ligando 1 de muerte programada (PD-L1). PD-1, perteneciente a la familia CD28, es un receptor de punto de control inmunitario clave que se expresa en la superficie de las células T, B y NK activadas y desempeña un papel crucial en el escape inmunitario del tumor. PD-L1 está regulado al alza en diferentes tipos de tumores, incluido el NSCLC. PD-L1 emite señales coestimuladoras negativas y se une a PD-1 para reducir las respuestas inmunitarias celulares al inducir la apoptosis o el agotamiento de las células T. El bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 con anticuerpos monoclonales se considera actualmente el enfoque más prometedor, que ofrece una actividad duradera y resultados de supervivencia a largo plazo. El estudio de Zhang et al. mostró que la asociación entre la expresión de PD-L1 y el pronóstico depende del origen étnico. Pero el papel de PD-L1 para predecir la supervivencia general es diferente en los estudios.

Parámetros de imágenes radiómicas PET/CT:

Muchos estudios de imágenes oncológicas tenían como objetivo la evaluación cuantitativa de la PET con 18F-FDG y la correlación con los resultados clínicos. Existe una hipótesis subyacente en la que los parámetros radiómicos del metabolismo de la glucosa se basan en la existencia de una relación entre los datos de imágenes metabólicas extraídos y el fenotipo y/o genotipo molecular del tumor. Idealmente, los parámetros radiómicos pueden determinar el pronóstico del paciente y predecir los resultados clínicos del paciente, y se dividen en dos tipos de parámetros: A) parámetros PET/TC convencionales y B) características texturales.

Los parámetros PET/CT convencionales incluyen diferentes parámetros metabólicos básicos y parámetros volumétricos, como SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, que se obtienen de forma más o menos rutinaria y muchas veces se utilizan en informes clínicos de pacientes.

Las características texturales de PET/CT representan parámetros metabólicos más avanzados y actualmente no están en uso clínico. Se considera que demuestran, es decir, la heterogeneidad espacial de los tumores malignos, incluidos los parámetros de segundo orden, de alto orden, como GLCM, GLRLM y GLSZM. Estas características texturales avanzadas de PET/TC parecen funcionar mejor que los parámetros convencionales de PET/TC utilizados para la explicación de imágenes en la rutina clínica. Sin embargo, hasta la fecha no existe un consenso sobre los métodos de segmentación óptimos o los índices cuantitativos para expresar las características metabólicas de una lesión tumoral y qué características texturales de la PET/TC pueden utilizarse con fines de diagnóstico clínico. Por lo tanto, se necesitan más estudios estandarizados para concluir un método óptimo y permitir que esos parámetros se utilicen en el diagnóstico clínico de rutina en pacientes con cáncer.

Sección 2: propósito y método

Objetivo:

1. para seleccionar aquellos parámetros de imágenes radiómicas de PET/CT que sean más sólidos y repetibles después de la evaluación con dos métodos de cálculo publicados diferentes y realizar una validación cruzada utilizando dos colectivos de pacientes diferentes (pacientes con NSCLC alemanes y chinos);
2. evaluar la relación entre el tipo de mutaciones genéticas, los parámetros PET/CT convencionales y texturales y los resultados clínicos en pacientes con NSCLC sin tratamiento previo;
3. evaluar la relación entre las CTC, los parámetros PET/CT convencionales y texturales y el resultado clínico en pacientes con NSCLC sin tratamiento previo.

Método： Cálculo de los parámetros radiómicos de las imágenes PET/CT: realice el posprocesamiento de las imágenes PET 18F-FDG con atenuación corregida, reconstruida y evaluada en calidad y obtenga los parámetros convencionales SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV de 18F-FDG PET/CT utilizando el "MM aplicación Oncología" dentro de SIEMENS Syngo.via Software. Obtenga características texturales de PET/CT, utilizando dos softwares publicados anteriormente, LIFEx y MATLAB script, para extraer todos los parámetros texturales. Luego compare los resultados de los parámetros texturales obtenidos con dos softwares diferentes y seleccione cuáles son los más robustos y repetibles considerando los diferentes métodos adquiridos. Determine qué parámetros de textura muestran las mismas tendencias cambiantes para eliminar los redundantes.

Los investigadores cooperarán con dos departamentos bien conocidos (Medicina Nuclear y Patología) especializados en oncología (Hospital Oncológico de la Universidad de Pekín) compartiendo datos de pacientes anónimos en pacientes con NSCLC, con el fin de ampliar el tamaño de la muestra, validar datos y comparar similitudes y diferencias. entre pacientes con respecto a diferentes razas y diferentes regiones, así como diferentes métodos de análisis de imágenes para hacer que los resultados principales sean más confiables. Después del establecimiento y la validación de esta plataforma de dos sitios, el plan es ampliar los análisis para examinar tumores sólidos adicionales, como el melanoma maligno, etc.

Los investigadores planean extraer proteínas expresadas por genes mutantes de CTC y analizar qué mutaciones genéticas se determinan. Determinar la correlación entre mutaciones genéticas identificadas en CTC y mutaciones genéticas identificadas por biopsia histopatológica.

Sección 3: ventaja y limitación Ventaja: hasta donde se sabe, este es el primer estudio multicéntrico que examina un colectivo de pacientes alemanes y chinos con NSCLC utilizando el mismo protocolo de exploración en el mismo escáner PET/CT, examinando diferentes programas de software publicados para extraer y calcular Características texturales de la 18F-FDG PET/CT, lo que hace que nuestros resultados sean más comprensibles y fiables y ofrece la posibilidad de realizar una validación cruzada de nuestros análisis.

Limitación: el carácter retrospectivo del estudio, que no nos permitirá sacar conclusiones definitivas con respecto a la selección de parámetros para fines de rutina clínica.