Patologiske og nuklearmedicinske faktorer for prognose ved lungekarcinom (PANU)

Afsnit 1:titel og oversigt Titel: Sammenhæng mellem histopatologiske træk, mutationsstatus, 18F-FDG PET/CT radiomiske billeddiagnostiske parametre samt klinisk udfald hos patienter med behandlingsnaiv ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

Oversigt: I vore dage er den hyppigst stigende forekomst blandt alle tumorer lungekræft, som viser den højeste sygelighedsrate. Ifølge typer af tumorceller er lungekræft opdelt i to kategorier: småcellet lungekræft (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), sidstnævnte omfatter pladecellekræft, adenocacinom og storcellet karcinom. Behandlingsmetoderne er forskellige alt efter TNM-stadier, hovedsageligt inklusive kirurgisk resektion, fokalterapi, strålebehandling, kemoterapi samt immunterapi. På trods af forbedringer i lægemiddeludvikling og behandlinger for NSCLC-patienter forbliver fem-års overlevelsesrater uacceptabelt lave, fordi mange patienter har fremskredne stadier ved indledende diagnose, med resistens over for terapi og med fjernmetastaser. Så en effektiv måde at forbedre den lave overlevelsesrate på er at øge diagnosticeringsraten på et tidligt stadie, at forudsige, om patienter vil have fordele af behandlingen, og at bestemme sandsynligheden for fjernmetastaser. Positron-emissionstomografi (PET)/computertomografi (CT) spiller en stigende klinisk rolle i behandlingen af ​​mange cancerpatienter, fordi den viser yderligere værdi i tumorstadieinddeling, responsvurdering, prognose og forudsigelse af behandlingsrespons.

I øjeblikket er der opnået kliniske prædiktive resultater af PET/CT-billeddannelsesteksturanalyser i en lang række maligniteter, såsom højgradige gliomer, brystkræft, lungekræft, metastatisk kolorektal cancer. De fleste af disse undersøgelser har vist en signifikant sammenhæng mellem PET/CT teksturbilleddannelsesdata og patientens kliniske resultat. Mere specifikt korrelerede en række NSCLC-studier divergen og en række PET/CT-radiomiske billeddannelsesparametre for at forudsige kliniske resultater af NSCLC-patienter.

Imidlertid er resultaterne på en eller anden måde kontroversielle, og der er ingen standardisering med hensyn til beregning af PET/CT-billeddannelsesparametre bortset fra standardiserede optagelsesværdier (SUV). Derfor er yderligere undersøgelser nødvendige.

Histopatologiske biomarkører for lungekræft:

Lungekræftbiomarkører, såsom genmutation, cirkulerende tumorceller (CTC'er), har vitale effekter på forudsigelse af patologisk diagnose, udvælgelse af effektive behandlingsbeslutninger og evaluering af kliniske resultater nøjagtigt. Gennem anerkendelser og udnyttelse af disse nye biomarkører kan efterforskerne vælge de optimale målrettede anticancer-terapier og udvikle nye lægemidler mod lungekræft.

Gen biomarkører:

Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er et tyrosinkinasereceptormedlem af ERBB-familien, placeret på den korte arm af kromosom 7 i position 125. Ekstracellulær ligandbinding udløser homodimerisering eller heterodimerisering af ErbB-familiereceptorer, phosphorylering af aktive steder i den cytoplasmatiske tyrosinkinase og aktivering af intracellulære PI3K/AKT/mTOR- og RAS/RAF/MAPK-veje. EGFR-signalering er kritisk i udvikling og cellulær homeostase, proliferation og vækst. EGFR og dets familiemedlemmer blev de vigtige kandidater til udvikling af målrettede terapeutika på grund af ekspressionshastigheden, 50% i NSCLC, og forholdet mellem ekspressionshastighed og dårlig prognose.

B-RAF proto-onkogen, serin/threoninkinase (BRAF) onkogen er placeret ved den lange arm af kromosom 7 i position 344. Det er involveret i RAS-RAF-MEK-ERK signalvejen ved at kode for en serin/threoninkinase. Når aktiveret, fremmer BRAF cellevækst, spredning og overlevelse. BRAF blev for det meste rapporteret hos adenokarcinom og nuværende eller tidligere rygere. Det er blevet rapporteret, at der er 1%-3% BRAF-mutationer i NSCLC, og dets rolle som en prognostisk prædiktor.

Anaplastisk lymfomkinase (ALK) er et tyrosinreceptormedlem af insulinreceptorsuperfamilien, som er placeret på den korte arm af kromosom 2 i position 2310. Og ALK-genomlejring blev beskrevet i en undergruppe af NSCLC-tumorer, der huser en fusion af ALK og pighudermikrotubuli-associeret proteinlignende 4(EML4)-gen. Det kimære protein med konstitutiv kinaseaktivitet kodet af arrangementet fremmer malign vækst og proliferation. EML4-ALK-fusionen er blevet påvist i 3,7 % til 7 % af NSCLC, og den har en rolle i forudsigelse af prognose.

ROS proto-onkogen 1, receptortyrosinkinase (ROS1) er et tyrosinkinasereceptormedlem af insulinreceptorfamilien og er placeret på den lange arm af kromosom 6 i position 224. Det involverer i signalvejene inklusive JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT og så videre. Det blev rapporteret, at omkring 1% til 2% af NSCLC'er har ROS1-omlægninger. Det forekommer hos unge, kvindelige, aldrig rygere med et histologisk resultat af adenocarcinom. Det har en rolle i forudsigelse.

For nylig har en vigtig opdagelse kaldet "immune checkpoints" vakt meget mere opmærksomhed, hvilket betyder programmeret død 1(PD-1) og programmeret dødsligand 1-receptor (PD-L1). PD-1, der tilhører CD28-familien, er en central immun checkpoint-receptor, der udtrykker på overfladen af ​​de aktiverede T-, B- og NK-celler og spiller en afgørende rolle i tumorimmunescape. PD-L1 er opreguleret i forskellige typer af tumorer, herunder NSCLC. PD-L1 leverer negative costimulerende signaler og binder PD-1 for at reducere cellulære immunresponser ved at inducere T-celle apoptose eller udmattelse. Blokering af PD-1/PD-L1-vejen med monoklonale antistoffer anses i øjeblikket for at være den mest lovende tilgang, der tilbyder holdbar aktivitet og langsigtede overlevelsesresultater. Undersøgelsen af ​​Zhang et al. viste, at sammenhængen mellem PD-L1-ekspression og prognose er afhængig af etnicitet. Men PD-L1's rolle til at forudsige den samlede overlevelse er anderledes i undersøgelser.

PET/CT radiomiks billeddannelsesparametre:

Mange onkologiske billeddiagnostiske undersøgelser sigtede mod kvantitativ vurdering af 18F-FDG PET og korrelationen med kliniske resultater. Der er en underliggende hypotese om, hvilken radiomiks glukosemetabolismeparametre er afhængige af eksistensen af ​​et forhold mellem ekstraherede metaboliske billeddata og tumormolekylær fænotype og/eller genotype. Radiomiske parametre kan ideelt set bestemme patientens prognose og forudsige kliniske patientresultater, idet de er opdelt i to typer parametre: A) konventionelle PET/CT-parametre og B) teksturmæssige træk.

Konventionelle PET/CT-parametre omfatter forskellige grundlæggende metaboliske parametre og volumetriske parametre, såsom SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, som mere eller mindre rutinemæssigt opnås og mange gange bruges i kliniske patientrapporter.

Teksturelle PET/CT-funktioner repræsenterer mere avancerede metaboliske parametre og er i øjeblikket ikke i klinisk brug. De anses for at demonstrere det vil sige den rumlige heterogenitet af ondartede tumorer, herunder andenordens parametre, af høj orden, såsom GLCM, GLRLM og GLSZM. Sådanne avancerede teksturelle PET/CT-funktioner ser ud til at fungere bedre end de konventionelle PET/CT-parametre, der bruges til billeddannelsesforklaring i klinisk rutine. Til dato er der dog ingen konsensus om at overveje optimale segmenteringsmetoder eller kvantitative indekser til at udtrykke metaboliske karakteristika for en tumorleision, og hvilke teksturelle PET/CT-funktioner, der kan bruges til kliniske diagnostiske formål. Derfor er der behov for mere standardiserede undersøgelser for at konkludere en optimal metode og for at tillade, at disse parametre kan bruges i klinisk rutinediagnostik hos cancerpatienter.

Afsnit 2: formål og metode

Formål:

1. at vælge de PET/CT-radiomiske billeddannelsesparametre, som er mest robuste og gentagelige efter evaluering med to forskellige offentliggjorte beregningsmetoder og krydsvalidere ved hjælp af to forskellige patientkollektiver (tyske og kinesiske NSCLC-patienter);
2. at evaluere forholdet mellem typen af ​​genmutationer, konventionelle og teksturelle PET/CT-parametre og kliniske resultater hos patienter med behandlingsnaiv NSCLC;
3. at evaluere sammenhængen mellem CTC'er, konventionelle og teksturelle PET/CT-parametre og klinisk resultat hos patienter med behandlingsnaiv NSCLC.

Metode: Beregning af PET/CT radiomiske billeddannelsesparametre: udfør efterbehandling af kvalitetsvurderet, rekonstrueret, dæmpningskorrigeret 18F-FDG PET-billeder og opnå konventionelle 18F-FDG PET/CT-parametre SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV ved hjælp af "MM Oncology"-applikationen i SIEMENS Syngo.via Software. Få teksturelle PET/CT-funktioner ved at bruge to forskellige tidligere offentliggjorte software, LIFEx og MATLAB script, for at udtrække alle teksturparametre. Sammenlign derefter resultaterne af de teksturelle parametre opnået med to forskellige software, og vælg, hvilke der er mest robuste og gentagelige i betragtning af de forskelligt erhvervede metoder. Bestem hvilke teksturparametre, der viser de samme skiftende tendenser for at fjerne overflødige.

Efterforskerne vil samarbejde med to velkendte afdelinger (nuklearmedicin og patologi) specialiseret i onkologi (Peking University Cancer Hospital), der deler anonymiserede patientdata i NSCLC-patienter for at udvide stikprøvestørrelsen, krydsvalidere data og sammenligne ligheder og forskelle mellem patienter vedrørende forskellige racer og forskellige regioner samt forskellige billedanalysemetoder for at gøre hovedresultaterne mere pålidelige. Efter etablering og validering af denne to-site-platform er det planen at udvide analyser, der undersøger yderligere solide tumorer såsom malignt melanom osv.

Efterforskerne planlægger at udtrække proteiner udtrykt af mutante gener fra CTC'er og analysere, hvilke genmutationer der bestemmes. At bestemme sammenhængen mellem genetiske mutationer identificeret i CTC'er og genmutationer identificeret ved histopatologisk biopsi.

Afsnit 3: fordel og begrænsning Fordel: så vidt vides er dette det første multisite-studie, der undersøger et tysk og et kinesisk NSCLC-patientkollektiv ved hjælp af den samme scanningsprotokol på den samme PET/CT-scanner, der undersøger forskellige publicerede softwareprogrammer for at udtrække og beregne 18F-FDG PET/CT teksturfunktioner, der gør vores resultater mere forståelige og mere pålidelige og giver mulighed for at krydsvalidere vores analyser.

Begrænsning: undersøgelsens retrospektive karakter, som ikke vil tillade os at drage nogen sikre konklusioner vedrørende parametervalg til kliniske rutineformål.