Facteurs pathologiques et de médecine nucléaire pour le pronostic du cancer du poumon (PANU)

Section 1 : titre et aperçu Titre : Relation entre les caractéristiques histopathologiques, le statut mutationnel, les paramètres d'imagerie radiomique TEP/TDM au 18F-FDG ainsi que les résultats cliniques chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) naïfs de traitement.

Aperçu : De nos jours, le taux d'incidence le plus rapide parmi toutes les tumeurs est le cancer du poumon, qui présente le taux de morbidité le plus élevé. Selon les types de cellules tumorales, le cancer du poumon est divisé en deux catégories : le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), ce dernier comprenant le carcinome épidermoïde, l'adénocacinome et le carcinome à grandes cellules. Les modalités de traitement sont différentes selon les stades TNM, comprenant principalement la résection chirurgicale, la thérapie focale, la radiothérapie, la chimiothérapie ainsi que l'immunothérapie. Malgré les améliorations dans le développement de médicaments et les traitements pour les patients atteints de NSCLC, les taux de survie à cinq ans restent inacceptables, car de nombreux patients présentent des stades avancés au diagnostic initial, une résistance au traitement et des métastases à distance. Ainsi, un moyen efficace d'améliorer le faible taux de survie consiste à augmenter le taux de diagnostic au stade précoce, à prédire si les patients bénéficieront de la thérapie et à déterminer la probabilité de métastases à distance. La tomographie par émission de positons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) joue un rôle clinique croissant dans la prise en charge de nombreux patients atteints de cancer, car elle présente une valeur supplémentaire dans la stadification de la tumeur, l'évaluation de la réponse, le pronostic et la prédiction de la réponse au traitement.

Actuellement, des résultats prédictifs cliniques d'analyses de texture d'imagerie PET/CT ont été obtenus dans une grande variété de tumeurs malignes, telles que les gliomes de haut grade, le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer colorectal métastatique. La plupart de ces études ont montré une relation significative entre les données d'imagerie texturale PET/CT et les résultats cliniques du patient. Plus précisément, un certain nombre d'études sur le NSCLC ont corrélé le gène plongeur et une série de paramètres d'imagerie radiomique TEP/CT, afin de prédire les résultats cliniques des patients atteints de NSCLC.

Cependant, les résultats sont quelque peu controversés et il n'y a pas de normalisation concernant le calcul des paramètres d'imagerie TEP/CT en dehors des valeurs d'absorption standardisées (SUV). Des études complémentaires sont donc nécessaires.

Biomarqueurs histopathologiques du cancer du poumon :

Les biomarqueurs du cancer du poumon, tels que la mutation génétique, les cellules tumorales circulantes (CTC), ont des effets vitaux sur la prédiction du diagnostic pathologique, la sélection de décisions thérapeutiques efficaces et l'évaluation précise des résultats cliniques. Grâce aux reconnaissances et à l'utilisation de ces nouveaux biomarqueurs, les chercheurs peuvent sélectionner les thérapies anticancéreuses ciblées optimales et développer de nouveaux médicaments contre le cancer du poumon.

Biomarqueurs génétiques :

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un récepteur tyrosine kinase membre de la famille ERBB, situé sur le bras court du chromosome 7 en position 125. La liaison extracellulaire du ligand déclenche l'homodimérisation ou l'hétérodimérisation des récepteurs de la famille ErbB, la phosphorylation des sites actifs dans la tyrosine kinase cytoplasmique et l'activation des voies intracellulaires PI3K/AKT/mTOR et RAS/RAF/MAPK. La signalisation EGFR est essentielle au développement et à l'homéostasie, à la prolifération et à la croissance cellulaires. L'EGFR et les membres de sa famille sont devenus des candidats importants pour le développement de thérapies ciblées en raison du taux d'expression, 50 % dans le NSCLC, et de la relation entre le taux d'expression et le mauvais pronostic.

Le proto-oncogène B-RAF, l'oncogène sérine/thréonine kinase (BRAF) est situé sur le bras long du chromosome 7 en position 344. Il est impliqué dans la voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK en codant pour une sérine/thréonine kinase. Lorsqu'il est activé, BRAF favorise la croissance, la prolifération et la survie des cellules. BRAF a été signalé principalement chez les adénocarcinomes et chez les fumeurs actuels ou anciens. Il a été rapporté qu'il y a 1 % à 3 % de mutations BRAF dans le NSCLC et son rôle en tant que prédicteur pronostique.

La kinase du lymphome anaplasique (ALK) est un récepteur de la tyrosine membre de la superfamille des récepteurs de l'insuline, située sur le bras court du chromosome 2 en position 2310. Et le réarrangement du gène ALK a été décrit dans un sous-ensemble de tumeurs NSCLC hébergeant une fusion de l'ALK et du gène 4(EML4) associé aux microtubules d'échinodermes. La protéine chimérique avec une activité kinase constitutive codée par l'arrangement favorise la croissance et la prolifération malignes. La fusion EML4-ALK a été détectée dans 3,7% à 7% des NSCLC et elle a un rôle dans la prédiction du pronostic.

Proto-oncogène ROS 1, le récepteur tyrosine kinase (ROS1) est un membre récepteur de la tyrosine kinase de la famille des récepteurs de l'insuline et est situé sur le bras long du chromosome 6 en position 224. Il implique dans les voies de signal, y compris JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT et ainsi de suite. Il a été rapporté qu'environ 1% à 2% des NSCLC hébergent des réarrangements ROS1. Elle survient chez des femmes jeunes, jamais fumeuses, avec un résultat histologique d'adénocarcinome. Il a un rôle dans la prédiction.

Récemment, une découverte importante appelée "points de contrôle immunitaires" a suscité beaucoup plus d'attention, ce qui signifie mort programmée 1 (PD-1) et mort programmée-ligand 1 récepteur (PD-L1). PD-1, appartenant à la famille CD28, est un récepteur immunitaire clé qui s'exprime à la surface des cellules T, B et NK activées et joue un rôle crucial dans l'échappement immunitaire tumoral. PD-L1 est régulé positivement dans différents types de tumeurs, y compris le NSCLC. PD-L1 délivre des signaux costimulateurs négatifs et se lie à PD-1 pour réduire les réponses immunitaires cellulaires en induisant l'apoptose ou l'épuisement des lymphocytes T. Le blocage de la voie PD-1/PD-L1 avec des anticorps monoclonaux est actuellement considéré comme l'approche la plus prometteuse, offrant une activité durable et des résultats de survie à long terme. L'étude de Zhang et al. ont montré que l'association entre l'expression de PD-L1 et le pronostic dépend de l'ethnicité. Mais le rôle de PD-L1 pour prédire la survie globale est différent dans les études.

Paramètres d'imagerie radiomique PET/CT :

De nombreuses études d'imagerie oncologique visaient l'évaluation quantitative de la TEP au 18F-FDG et la corrélation avec les résultats cliniques. Il existe une hypothèse sous-jacente selon laquelle les paramètres radiomiques du métabolisme du glucose reposent sur l'existence d'une relation entre les données d'image métabolique extraites et le phénotype et/ou le génotype moléculaire de la tumeur. Les paramètres radiomiques peuvent idéalement déterminer le pronostic du patient et prédire les résultats cliniques du patient, étant divisés en deux types de paramètres : A) paramètres TEP/CT conventionnels et B) caractéristiques texturales.

Les paramètres TEP/CT conventionnels comprennent différents paramètres métaboliques de base et paramètres volumétriques, tels que SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, qui sont plus ou moins systématiquement obtenus et souvent utilisés dans les rapports cliniques des patients.

Les caractéristiques texturales de PET/CT représentent des paramètres métaboliques plus avancés et ne sont actuellement pas utilisées en clinique. Ils sont considérés comme démontrant l'hétérogénéité spatiale des tumeurs malignes, y compris les paramètres de second ordre, d'ordre élevé, tels que GLCM, GLRLM et GLSZM. Ces caractéristiques texturales TEP/CT avancées semblent mieux fonctionner que les paramètres TEP/TDM conventionnels utilisés pour l'explication de l'imagerie dans la routine clinique. Cependant, à ce jour, il n'y a pas de consensus sur les méthodes de segmentation optimales ou les indices quantitatifs pour exprimer les caractéristiques métaboliques d'une lésion tumorale et sur les caractéristiques texturales PET/CT qui peuvent être utilisées à des fins de diagnostic clinique. Par conséquent, des études plus standardisées sont nécessaires pour conclure une méthode optimale et permettre à ces paramètres d'être utilisés dans les diagnostics cliniques de routine chez les patients cancéreux.

Section 2：objectif et méthode

But:

1. sélectionner les paramètres d'imagerie radiomique TEP/CT les plus robustes et reproductibles après évaluation avec deux méthodes de calcul publiées différentes et effectuer une validation croisée en utilisant deux collectifs de patients différents (patients NSCLC allemands et chinois) ;
2. évaluer la relation entre le type de mutations géniques, les paramètres TEP/CT conventionnels et texturaux et les résultats cliniques chez les patients atteints de NSCLC naïfs de traitement ;
3. évaluer la relation entre les CTC, les paramètres TEP/TDM conventionnels et texturaux et les résultats cliniques chez les patients atteints de CPNPC naïfs de traitement.

Méthode ： Calcul des paramètres d'imagerie radiomique TEP/TDM : effectuez un post-traitement d'images TEP 18F-FDG de qualité évaluées, reconstruites et corrigées en atténuation et obtenez les paramètres TEP/TDM 18F-FDG conventionnels SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV en utilisant le "MM Application "Oncologie" au sein de SIEMENS Syngo.via Logiciel. Obtenez des caractéristiques texturales PET/CT, en utilisant deux logiciels différents précédemment publiés, le script LIFEx et MATLAB, pour extraire tous les paramètres texturaux. Comparez ensuite les résultats des paramètres texturaux obtenus avec deux logiciels différents et sélectionnez ceux qui sont les plus robustes et reproductibles compte tenu des méthodes acquises différemment. Déterminez quels paramètres de texture montrent les mêmes tendances changeantes afin de supprimer ceux qui sont redondants.

Les chercheurs coopéreront avec deux départements bien connus (médecine nucléaire et pathologie) spécialisés en oncologie (hôpital universitaire de cancérologie de Pékin) partageant des données anonymisées sur les patients atteints de NSCLC, afin d'élargir la taille de l'échantillon, de valider les données et de comparer les similitudes et les différences. entre les patients concernant différentes races et différentes régions ainsi que différentes méthodes d'analyse d'imagerie afin de fiabiliser les principaux résultats. Après la mise en place et la validation de cette plate-forme à deux sites, le plan est d'étendre les analyses examinant des tumeurs solides supplémentaires telles que le mélanome malin, etc.

Les chercheurs prévoient d'extraire les protéines exprimées par les gènes mutants des CTC et d'analyser quelles mutations génétiques sont déterminées. Déterminer la corrélation entre les mutations génétiques identifiées dans les CTC et les mutations génétiques identifiées par biopsie histopathologique.

Section 3 : avantage et limitation Avantage : pour autant que l'on sache, il s'agit de la première étude multisite examinant un collectif de patients CBNPC allemand et chinois utilisant le même protocole d'analyse sur le même scanner TEP/TDM, examinant différents logiciels publiés pour extraire et calculer Caractéristiques texturales du 18F-FDG PET/CT, rendant nos résultats plus compréhensibles et plus fiables et offrant une possibilité de validation croisée de nos analyses.

Limitation : le caractère rétrospectif de l'étude, qui ne nous permettra pas de tirer des conclusions définitives concernant la sélection des paramètres à des fins de routine clinique.