Patologiske og nukleærmedisinske faktorer for prognose ved lungekarsinom (PANU)

Seksjon 1:tittel og oversikt Tittel: Sammenheng mellom histopatologiske trekk, mutasjonsstatus, 18F-FDG PET/CT radiomiske avbildningsparametere samt klinisk utfall hos pasienter med behandlingsnaiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Oversikt: I dag er den raskeste forekomsten blant alle svulster lungekreft, som viser den høyeste sykelighetsraten. I henhold til typer tumorceller er lungekreft delt inn i to kategorier: småcellet lungekreft (SCLC) og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), sistnevnte inkluderer plateepitelkarsinom, adenokasinom og storcellet karsinom. Behandlingsmetodene er forskjellige i henhold til TNM-stadier, hovedsakelig inkludert kirurgisk reseksjon, fokalterapi, strålebehandling, kjemoterapi samt immunterapi. Til tross for forbedringer i medikamentutvikling og behandlinger for NSCLC-pasienter, forblir femårs overlevelsesraten uakseptabelt lav, fordi mange pasienter har avanserte stadier ved første diagnose, med motstand mot terapi og med fjernmetastaser. Så en effektiv måte å forbedre lav overlevelsesrate på er å øke diagnostiseringsraten på et tidlig stadium, forutsi om pasienter vil ha fordeler av behandlingen og å bestemme sannsynligheten for fjernmetastaser. Positronemisjonstomografi (PET)/computertomografi (CT) spiller en økende klinisk rolle i behandlingen av mange kreftpasienter, fordi den viser tilleggsverdi i tumorstadieinndeling, responsvurdering, prognose og prediksjon av behandlingsrespons.

For tiden er kliniske prediktive resultater av PET/CT-avbildningsteksturanalyser oppnådd i en lang rekke maligniteter, som høygradige gliomer, brystkreft, lungekreft, metastatisk kolorektal kreft. De fleste av disse studiene har vist en signifikant sammenheng mellom PET/CT teksturavbildningsdata og pasientens kliniske utfall. Mer spesifikt korrelerte en rekke NSCLC-studier divergen og en serie PET/CT-radiomiske bildeparametre for å forutsi kliniske utfall av NSCLC-pasienter.

Imidlertid er resultatene på en eller annen måte kontroversielle, og det er ingen standardisering angående beregning av PET/CT-bildeparametere bortsett fra standardiserte opptaksverdier (SUV). Derfor er ytterligere studier nødvendig.

Histopatologiske biomarkører for lungekreft:

Biomarkører for lungekreft, som genmutasjon, sirkulerende tumorceller (CTC), har viktige effekter på å forutsi patologisk diagnose, velge effektive terapibeslutninger og evaluere kliniske utfall nøyaktig. Gjennom anerkjennelsene og bruken av de nye biomarkørene, kan etterforskerne velge de optimale målrettede antikreftterapiene og utvikle nye medisiner mot lungekreft.

Genbiomarkører:

Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) er et tyrosinkinasereseptormedlem av ERBB-familien, lokalisert på den korte armen til kromosom 7 i posisjon 125. Ekstracellulær ligandbinding utløser homodimerisering eller heterodimerisering av ErbB-familiereseptorer, fosforylering av aktive steder i den cytoplasmatiske tyrosinkinasen og aktivering av intracellulære PI3K/AKT/mTOR- og RAS/RAF/MAPK-veier. EGFR-signalering er kritisk i utvikling og cellulær homeostase, spredning og vekst. EGFR og dets familiemedlemmer ble de viktige kandidatene for utvikling av målrettede terapier på grunn av ekspresjonshastigheten, 50 % ved NSCLC, og forholdet mellom ekspresjonshastighet og dårlig prognose.

B-RAF proto-onkogen, serin/treoninkinase (BRAF) onkogen er lokalisert ved den lange armen til kromosom 7 i posisjon 344. Den er involvert i RAS-RAF-MEK-ERK-signalveien ved å kode for en serin/treoninkinase. Når aktivert, fremmer BRAF cellevekst, spredning og overlevelse. BRAF ble rapportert hovedsakelig hos adenokarsinom og nåværende eller tidligere røykere. Det er rapportert at det er 1% -3% BRAF-mutasjoner i NSCLC, og dens rolle som en prognostisk prediktor.

Anaplastisk lymfomkinase (ALK) er et tyrosinreseptormedlem av insulinreseptor-superfamilien, lokalisert på den korte armen til kromosom 2 i posisjon 2310. Og ALK-genomorganisering ble beskrevet i en undergruppe av NSCLC-svulster som inneholder en fusjon av ALK og pigghudmikrotubuli-assosiert proteinlignende 4(EML4)-gen. Det kimære proteinet med konstitutiv kinaseaktivitet kodet av arrangementet fremmer ondartet vekst og spredning. EML4-ALK-fusjonen er påvist i 3,7 % til 7 % av NSCLC, og den har en rolle i prediksjon av prognose.

ROS proto-onkogen 1, reseptor tyrosinkinase (ROS1) er et tyrosinkinase reseptor medlem av insulinreseptorfamilien og er lokalisert på den lange armen til kromosom 6 i posisjon 224. Det involverer i signalveiene inkludert JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT og så videre. Det ble rapportert at omtrent 1 % til 2 % av NSCLC-er har ROS1-omorganiseringer. Det forekommer hos unge, kvinnelige, aldri-røykere med et histologisk resultat av adenokarsinom. Det har en rolle i prediksjon.

Nylig har en viktig oppdagelse kalt "immune sjekkpunkter" vakt mye mer oppmerksomhet som betyr programmert død 1(PD-1) og programmert dødsligand 1-reseptor (PD-L1). PD-1, som tilhører CD28-familien, er en sentral immunsjekkpunktreseptor som uttrykker på overflaten av de aktiverte T-, B- og NK-cellene og spiller en avgjørende rolle i tumorimmuneflukt. PD-L1 er oppregulert i forskjellige typer svulster, inkludert NSCLC. PD-L1 leverer negative kostimulerende signaler og binder PD-1 for å redusere cellulære immunresponser ved å indusere T-celle apoptose eller utmattelse. Blokkering av PD-1/PD-L1-veien med monoklonale antistoffer anses for tiden for å være den mest lovende tilnærmingen, og tilbyr varig aktivitet og langsiktige overlevelsesresultater. Studien av Zhang et al. viste at assosiasjonen mellom PD-L1-uttrykk og prognose er avhengig av etnisitet. Men rollen til PD-L1 for å forutsi total overlevelse er forskjellig i studier.

PET/CT radiomiks bildebehandlingsparametre:

Mange onkologiske avbildningsstudier rettet mot kvantitativ vurdering av 18F-FDG PET og korrelasjonen med kliniske utfall. Det er en underliggende hypotese om hvilke parametre for glukosemetabolisme for radiomikalier som er avhengige av eksistensen av et forhold mellom ekstraherte metabolske bildedata og tumormolekylær fenotype og/eller genotype. Radiomiske parametere kan ideelt sett bestemme pasientens prognose og forutsi kliniske pasientutfall, delt inn i to typer parametere: A) konvensjonelle PET/CT-parametre og B) teksturegenskaper.

Konvensjonelle PET/CT-parametre inkluderer forskjellige grunnleggende metabolske parametere og volumetriske parametere, som SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, som er mer eller mindre rutinemessig innhentet og mange ganger brukt i kliniske pasientrapporter.

Teksturelle PET/CT-funksjoner representerer mer avanserte metabolske parametere og er foreløpig ikke i klinisk bruk. De anses å demonstrere det vil si den romlige heterogeniteten til ondartede svulster inkludert andre-ordens parametere, høyordens, slik som GLCM, GLRLM og GLSZM. Slike avanserte teksturelle PET/CT-funksjoner ser ut til å gi bedre resultater enn de konvensjonelle PET/CT-parametrene som brukes til avbildningsforklaring i klinisk rutine. Til dags dato er det imidlertid ingen konsensus om å vurdere optimale segmenteringsmetoder eller kvantitative indekser for å uttrykke metabolske egenskaper ved en tumorleisjon og hvilke teksturelle PET/CT-funksjoner som kan brukes til kliniske diagnostiske formål. Derfor er det nødvendig med mer standardiserte studier for å konkludere med en optimal metode og for å tillate at disse parametrene kan brukes i klinisk rutinediagnostikk hos kreftpasienter.

Del 2: formål og metode

Hensikt:

1. å velge de PET/CT-radiomiske avbildningsparametrene som er mest robuste og repeterbare etter evaluering med to forskjellige publiserte beregningsmetoder og kryssvalidere ved bruk av to forskjellige pasientkollektiver (tyske og kinesiske NSCLC-pasienter);
2. å evaluere forholdet mellom typen genmutasjoner, konvensjonelle og teksturelle PET/CT-parametre og kliniske utfall hos pasienter med behandlingsnaiv NSCLC;
3. for å evaluere forholdet mellom CTC, konvensjonelle og teksturelle PET/CT-parametre og klinisk utfall hos pasienter med behandlingsnaiv NSCLC.

Metode: Beregning av PET/CT radiomiske bildeparametere: utfør etterbehandling av kvalitetsvurdert, rekonstruert, dempningskorrigert 18F-FDG PET-bilder og oppnå konvensjonelle 18F-FDG PET/CT-parametre SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV ved å bruke "MM Oncology"-applikasjonen i SIEMENS Syngo.via Programvare. Skaff teksturelle PET/CT-funksjoner ved å bruke to forskjellige tidligere publiserte programvarer, LIFEx og MATLAB-skript, for å trekke ut alle teksturparametere. Sammenlign deretter resultatene av teksturparameterne oppnådd med to forskjellige programvarer og velg hvilke som er mest robuste og repeterbare med tanke på de forskjellige innhentede metodene. Bestem hvilke teksturparametere som viser de samme skiftende trendene for å fjerne overflødige.

Etterforskerne vil samarbeide med to velkjente avdelinger (nukleærmedisin og patologi) spesialisert i onkologi (Peking University Cancer Hospital) som deler anonymiserte pasientdata i NSCLC-pasienter, for å utvide prøvestørrelsen, for å kryssvalidere data og for å sammenligne likheter og forskjeller mellom pasienter angående ulike raser og ulike regioner samt ulike bildeanalysemetoder for å gjøre hovedresultatene mer pålitelige. Etter etablering og validering av denne to-site-plattformen er planen å utvide analyser som undersøker flere solide svulster som malignt melanom etc.

Etterforskerne planlegger å trekke ut proteiner uttrykt av mutante gener fra CTC-er og analysere hvilke genmutasjoner som bestemmes. For å bestemme korrelasjonen mellom genetiske mutasjoner identifisert i CTCs og genmutasjoner identifisert ved histopatologisk biopsi.

Del 3: fordel og begrensning Fordel: så vidt kjent er dette den første flerstedsstudien som undersøker et tysk og et kinesisk NSCLC-pasientkollektiv ved bruk av samme skanneprotokoll på samme PET/CT-skanner, og undersøker forskjellige publiserte programvareprogrammer for å trekke ut og beregne 18F-FDG PET/CT teksturfunksjoner, noe som gjør resultatene våre mer forståelige og mer pålitelige og gir mulighet til å kryssvalidere analysene våre.

Begrensning: studiens retrospektive karakter, som ikke vil tillate oss å trekke noen sikre konklusjoner angående parametervalg for kliniske rutineformål.