Fattori di medicina patologica e nucleare per la prognosi nel carcinoma polmonare (PANU)

Sezione 1: titolo e panoramica Titolo: Relazione tra le caratteristiche istopatologiche, lo stato della mutazione, i parametri di imaging radiomico PET/TC 18F-FDG e l'esito clinico in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) naïve al trattamento.

Panoramica: Al giorno d'oggi, il tasso di incidenza più rapido tra tutti i tumori è il cancro del polmone, che mostra il più alto tasso di morbilità. Secondo i tipi di cellule tumorali, il cancro del polmone è diviso in due categorie: carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), quest'ultimo comprende carcinoma a cellule squamose, adenocacinoma e carcinoma a grandi cellule. I metodi di trattamento sono diversi a seconda delle fasi del TNM, comprendendo principalmente la resezione chirurgica, la terapia focale, la radioterapia, la chemioterapia e l'immunoterapia. Nonostante i miglioramenti nello sviluppo di farmaci e trattamenti per i pazienti con NSCLC, i tassi di sopravvivenza a cinque anni rimangono inaccettabilmente bassi, perché molti pazienti presentano stadi avanzati alla diagnosi iniziale, resistenza alla terapia e metastasi a distanza. Quindi un modo efficace per migliorare il basso tasso di sopravvivenza è aumentare il tasso di diagnosi nella fase iniziale, prevedere se i pazienti trarranno benefici dalla terapia e determinare la probabilità di metastasi a distanza. La tomografia a emissione di positroni (PET)/tomografia computerizzata (TC) svolge un ruolo clinico crescente nella gestione di molti pazienti oncologici, perché mostra un valore aggiunto nella stadiazione del tumore, nella valutazione della risposta, nella prognosi e nella previsione della risposta al trattamento.

Attualmente, sono stati ottenuti risultati predittivi clinici delle analisi della trama di imaging PET/TC in un'ampia varietà di tumori maligni, come gliomi di alto grado, carcinoma mammario, carcinoma polmonare, carcinoma colorettale metastatico. La maggior parte di questi studi ha dimostrato una relazione significativa tra i dati di imaging tessiturale PET/TC e l'esito clinico del paziente. Più specificamente, un certo numero di studi con NSCLC ha correlato il gene del subacqueo e una serie di parametri di imaging radiomico PET/TC, al fine di prevedere gli esiti clinici dei pazienti con NSCLC.

Tuttavia, i risultati sono in qualche modo controversi e non esiste alcuna standardizzazione per quanto riguarda il calcolo dei parametri di imaging PET/TC a parte i valori di captazione standardizzati (SUV). Pertanto sono necessari ulteriori studi.

Biomarcatori istopatologici del cancro del polmone:

I biomarcatori del cancro del polmone, come la mutazione genica, le cellule tumorali circolanti (CTC), hanno effetti vitali sulla previsione della diagnosi patologica, sulla selezione di decisioni terapeutiche efficaci e sulla valutazione accurata dei risultati clinici. Attraverso i riconoscimenti e l'utilizzo di questi nuovi biomarcatori, i ricercatori possono selezionare le terapie antitumorali mirate ottimali e sviluppare nuovi farmaci contro il cancro ai polmoni.

Biomarcatori genici:

Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è un membro del recettore della tirosin-chinasi della famiglia ERBB, situato sul braccio corto del cromosoma 7 in posizione 125. Il legame del ligando extracellulare innesca l'omodimerizzazione o l'eterodimerizzazione dei recettori della famiglia ErbB, la fosforilazione dei siti attivi nella tirosina chinasi citoplasmatica e l'attivazione delle vie intracellulari PI3K/AKT/mTOR e RAS/RAF/MAPK. La segnalazione dell'EGFR è fondamentale nello sviluppo e nell'omeostasi cellulare, nella proliferazione e nella crescita. L'EGFR ei suoi familiari sono diventati i candidati importanti per lo sviluppo di terapie mirate a causa del tasso di espressione, 50% nel NSCLC, e della relazione tra tasso di espressione e prognosi infausta.

Il proto-oncogene B-RAF, l'oncogene serina/treonina chinasi (BRAF) si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 in posizione 344. È coinvolto nella via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK codificando per una serina/treonina chinasi. Quando attivato, BRAF promuove la crescita cellulare, la proliferazione e la sopravvivenza. La BRAF è stata segnalata principalmente nell'adenocarcinoma e nei fumatori attuali o precedenti. È stato riportato che ci sono mutazioni BRAF dell'1% -3% nel NSCLC e il suo ruolo come predittore prognostico.

La chinasi del linfoma anaplastico (ALK) è un membro del recettore della tirosina della superfamiglia dei recettori dell'insulina, localizzato sul braccio corto del cromosoma 2 in posizione 2310. E il riarrangiamento del gene ALK è stato descritto in un sottogruppo di tumori NSCLC che ospitano una fusione di ALK e del gene 4 (EML4) simile alla proteina associato ai microtubuli dell'echinoderma. La proteina chimerica con attività chinasica costitutiva codificata dalla disposizione promuove la crescita e la proliferazione maligne. La fusione EML4-ALK è stata rilevata nel 3,7% al 7% di NSCLC e ha un ruolo nella previsione della prognosi.

ROS proto-oncogene 1, recettore tirosina chinasi (ROS1) è un membro del recettore tirosin-chinasico della famiglia dei recettori dell'insulina e si trova sul braccio lungo del cromosoma 6 in posizione 224. Coinvolge nei percorsi del segnale tra cui JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT e così via. È stato riferito che circa l'1-2% dei NSCLC ospita riarrangiamenti di ROS1. Si verifica in giovani, donne, non fumatori con un risultato istologico di adenocarcinoma. Ha un ruolo nella previsione.

Recentemente, un'importante scoperta chiamata "punti di controllo immunitari" ha suscitato molta più attenzione che significa morte programmata 1 (PD-1) e recettore della morte programmata-ligando 1 (PD-L1). PD-1, appartenente alla famiglia CD28, è un recettore chiave del checkpoint immunitario che si esprime sulla superficie delle cellule T, B e NK attivate e svolge un ruolo cruciale nella fuga immunitaria del tumore. PD-L1 è sovraregolato in diversi tipi di tumori, incluso il NSCLC. PD-L1 fornisce segnali di costimolazione negativi e lega PD-1 per ridurre le risposte immunitarie cellulari inducendo l'apoptosi o l'esaurimento delle cellule T. Il blocco del percorso PD-1/PD-L1 con anticorpi monoclonali è attualmente considerato l'approccio più promettente, in quanto offre un'attività duratura e risultati di sopravvivenza a lungo termine. Lo studio di Zhang et al. ha dimostrato che l'associazione tra espressione di PD-L1 e prognosi dipende dall'etnia. Ma il ruolo del PD-L1 nel predire la sopravvivenza globale è diverso negli studi.

Parametri di imaging radiomico PET/CT:

Molti studi di imaging oncologico miravano alla valutazione quantitativa del 18F-FDG PET e alla correlazione con gli esiti clinici. Esiste un'ipotesi sottostante su cui i parametri del metabolismo del glucosio radiomico si basano sull'esistenza di una relazione tra i dati dell'immagine metabolica estratti e il fenotipo e/o il genotipo molecolare del tumore. I parametri radiomici idealmente possono determinare la prognosi del paziente e prevedere gli esiti clinici del paziente, essendo divisi in due tipi di parametri: A) parametri PET/TC convenzionali e B) caratteristiche tessiturali.

I parametri PET/TC convenzionali includono diversi parametri metabolici di base e parametri volumetrici, come SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, che sono più o meno ottenuti di routine e molte volte utilizzati nei rapporti dei pazienti clinici.

Le caratteristiche strutturali PET/CT rappresentano parametri metabolici più avanzati e non sono attualmente in uso clinico. Si ritiene che dimostrino cioè l'eterogeneità spaziale dei tumori maligni inclusi parametri di secondo ordine, di ordine superiore, come GLCM, GLRLM e GLSZM. Tali funzionalità PET/TC strutturali avanzate sembrano funzionare meglio dei parametri PET/TC convenzionali utilizzati per la spiegazione dell'imaging nella routine clinica. Tuttavia, ad oggi non c'è consenso sulla considerazione di metodi di segmentazione ottimali o indici quantitativi per esprimere le caratteristiche metaboliche di una lesione tumorale e quali caratteristiche PET/TC strutturali possono essere utilizzate per scopi diagnostici clinici. Pertanto, sono necessari studi più standardizzati per concludere un metodo ottimale e per consentire l'utilizzo di tali parametri nella diagnostica clinica di routine nei pazienti oncologici.

Sezione 2: scopo e metodo

Scopo:

1. selezionare quei parametri di imaging radiomico PET/TC che sono più robusti e ripetibili dopo la valutazione con due diversi metodi di calcolo pubblicati e convalidare in modo incrociato utilizzando due diversi gruppi di pazienti (pazienti NSCLC tedeschi e cinesi);
2. valutare la relazione tra il tipo di mutazioni geniche, i parametri PET/TC convenzionali e strutturali e gli esiti clinici in pazienti con NSCLC naïve al trattamento;
3. valutare la relazione tra CTC, parametri PET/CT convenzionali e strutturali e risultati clinici in pazienti con NSCLC naïve al trattamento.

Metodo： Calcolo dei parametri di imaging radiomico PET/TC: eseguire la post-elaborazione delle immagini PET 18F-FDG valutate, ricostruite e corrette per l'attenuazione e ottenere i parametri PET/CT 18F-FDG convenzionali SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV utilizzando il "MM Oncologia" nell'ambito di SIEMENS Syngo.via Software. Ottieni caratteristiche strutturali PET/CT, utilizzando due diversi software precedentemente pubblicati, script LIFEx e MATLAB, per estrarre tutti i parametri strutturali. Quindi confrontare i risultati dei parametri tessiturali ottenuti con due diversi software e selezionare quali sono i più robusti e ripetibili considerando i metodi diversamente acquisiti. Determina quali parametri strutturali mostrano le stesse tendenze mutevoli per rimuovere quelli ridondanti.

Gli investigatori collaboreranno con due noti dipartimenti (Medicina Nucleare e Patologia) specializzati in oncologia (Peking University Cancer Hospital) condividendo i dati anonimi dei pazienti nei pazienti con NSCLC, al fine di espandere la dimensione del campione, convalidare i dati e confrontare somiglianze e differenze tra pazienti riguardanti razze diverse e regioni diverse, nonché diversi metodi di analisi delle immagini al fine di rendere i risultati principali più affidabili. Dopo l'istituzione e la convalida di questa piattaforma a due siti, il piano è quello di espandere le analisi esaminando ulteriori tumori solidi come il melanoma maligno ecc.

Gli investigatori intendono estrarre le proteine ​​espresse dai geni mutanti dalle CTC e analizzare quali mutazioni genetiche sono determinate. Determinare la correlazione tra mutazioni genetiche identificate nelle CTC e mutazioni geniche identificate mediante biopsia istopatologica.

Sezione 3: vantaggi e limitazioni Vantaggio: per quanto noto, questo è il primo studio multicentrico che esamina un gruppo di pazienti con NSCLC tedesco e uno cinese utilizzando lo stesso protocollo di scansione sullo stesso scanner PET/TC, esaminando diversi programmi software pubblicati per estrarre e calcolare Caratteristiche strutturali 18F-FDG PET/CT, che rendono i nostri risultati più comprensibili e affidabili e offrono la possibilità di convalidare in modo incrociato le nostre analisi.

Limitazione: il carattere retrospettivo dello studio, che non ci consentirà di trarre conclusioni definitive sulla selezione dei parametri per scopi di routine clinica.