Pathologische en nucleaire geneeskundefactoren voor prognose bij longcarcinoom (PANU)

Sectie 1: titel en overzicht Titel: Relatie tussen histopathologische kenmerken, mutatiestatus, 18F-FDG PET/CT radiomische beeldvormingsparameters en klinisch resultaat bij patiënten met therapienaïeve niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Overzicht: Tegenwoordig is de steeds snellere incidentie onder alle tumoren longkanker, die de hoogste morbiditeit vertoont. Volgens soorten tumorcellen is longkanker verdeeld in twee categorieën: kleincellige longkanker (SCLC) en niet-kleincellige longkanker (NSCLC), de laatste omvat plaveiselcelcarcinoom, adenocacinoom en grootcellig carcinoom. De behandelingsmethoden zijn verschillend volgens de TNM-stadia, waaronder voornamelijk chirurgische resectie, focale therapie, radiotherapie, chemotherapie en immunotherapie. Ondanks verbeteringen in de ontwikkeling van geneesmiddelen en behandelingen voor NSCLC-patiënten, blijven de vijfjaarsoverlevingspercentages onaanvaardbaar laag, omdat veel patiënten bij de eerste diagnose een vergevorderd stadium hebben, therapieresistent zijn en metastasen op afstand hebben. Dus een effectieve manier om een ​​laag overlevingspercentage te verbeteren, is door het diagnosepercentage in een vroeg stadium te verhogen, te voorspellen of patiënten baat zullen hebben bij de therapie en de waarschijnlijkheid van metastasen op afstand te bepalen. Positronemissietomografie (PET)/computertomografie (CT) speelt een steeds grotere klinische rol bij de behandeling van veel kankerpatiënten, omdat het toegevoegde waarde heeft bij de stadiëring van tumoren, de beoordeling van de respons, de prognose en de voorspelling van de respons op de behandeling.

Momenteel zijn klinische voorspellende resultaten van PET/CT-beeldvormingstextuuranalyses verkregen bij een grote verscheidenheid aan maligniteiten, zoals hoogwaardige gliomen, borstkanker, longkanker, uitgezaaide colorectale kanker. De meeste van deze onderzoeken hebben een significante relatie aangetoond tussen PET/CT-texturale beeldvormingsgegevens en de klinische uitkomst van de patiënt. Meer specifiek correleerden een aantal NSCLC-onderzoeken het duikergen en een reeks PET/CT radiomische beeldvormingsparameters om de klinische uitkomsten van NSCLC-patiënten te voorspellen.

De resultaten zijn echter op de een of andere manier controversieel en er is geen standaardisatie met betrekking tot de berekening van PET/CT-beeldvormingsparameters, afgezien van gestandaardiseerde opnamewaarden (SUV). Daarom zijn aanvullende studies nodig.

Histopathologische biomarkers voor longkanker:

Biomarkers voor longkanker, zoals genmutatie, circulerende tumorcellen (CTC's), hebben vitale effecten bij het voorspellen van pathologische diagnose, het selecteren van effectieve therapiebeslissingen en het nauwkeurig evalueren van klinische resultaten. Door de erkenningen en het gebruik van die nieuwe biomarkers kunnen de onderzoekers de optimale gerichte antikankertherapieën selecteren en nieuwe geneesmiddelen tegen longkanker ontwikkelen.

Gen biomarkers:

Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een tyrosinekinasereceptorlid van de ERBB-familie, gelegen op de korte arm van chromosoom 7 op positie 125. Extracellulaire ligandbinding veroorzaakt homodimerisatie of heterodimerisatie van ErbB-familiereceptoren, fosforylering van actieve plaatsen in het cytoplasmatische tyrosinekinase en activering van intracellulaire PI3K/AKT/mTOR- en RAS/RAF/MAPK-routes. EGFR-signalering is van cruciaal belang bij de ontwikkeling en cellulaire homeostase, proliferatie en groei. EGFR en zijn familieleden werden de belangrijkste kandidaten voor de ontwikkeling van gerichte therapieën vanwege het expressiepercentage, 50% bij NSCLC, en de relatie tussen expressiepercentage en slechte prognose.

Het B-RAF proto-oncogen, serine/threonine kinase (BRAF) oncogen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 7 op positie 344. Het is betrokken bij de RAS-RAF-MEK-ERK-signaleringsroute door te coderen voor een serine/threoninekinase. Wanneer geactiveerd, bevordert BRAF celgroei, proliferatie en overleving. BRAF werd meestal gemeld bij adenocarcinoom en huidige of voormalige rokers. Er is gemeld dat er 1% -3% BRAF-mutaties zijn in NSCLC en zijn rol als prognostische voorspeller.

Anaplastisch lymfoomkinase (ALK) is een lid van de tyrosinereceptor van de insulinereceptorsuperfamilie en bevindt zich op de korte arm van chromosoom 2 op positie 2310. En de herschikking van het ALK-gen werd beschreven in een subset van NSCLC-tumoren die een fusie bevatten van het ALK- en stekelhuidige microtubule-geassocieerde eiwitachtige 4 (EML4) -gen. Het chimere eiwit met constitutieve kinase-activiteit gecodeerd door de opstelling bevordert kwaadaardige groei en proliferatie. De EML4-ALK-fusie is gedetecteerd in 3,7% tot 7% ​​van de NSCLC en speelt een rol bij het voorspellen van de prognose.

ROS proto-oncogen 1, receptortyrosinekinase (ROS1) is een tyrosinekinasereceptorlid van de insulinereceptorfamilie en bevindt zich op de lange arm van chromosoom 6 op positie 224. Het omvat de signaalroutes, waaronder JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT enzovoort. Er werd gemeld dat ongeveer 1% tot 2% van de NSCLC's ROS1-herrangschikkingen herbergen. Het komt voor bij jonge, vrouwelijke, nooit-rokers met een histologisch resultaat van adenocarcinoom. Het speelt een rol bij het voorspellen.

Onlangs heeft een belangrijke ontdekking genaamd "immune checkpoints" veel meer aandacht getrokken, namelijk geprogrammeerde dood 1 (PD-1) en geprogrammeerde dood-ligand 1-receptor (PD-L1). PD-1, behorend tot de CD28-familie, is een belangrijke immuuncontrolepuntreceptor die tot expressie komt op het oppervlak van de geactiveerde T-, B- en NK-cellen en speelt een cruciale rol bij het ontsnappen aan het immuunsysteem van de tumor. PD-L1 wordt opgereguleerd in verschillende soorten tumoren, waaronder NSCLC. PD-L1 levert negatieve co-stimulerende signalen en bindt PD-1 om cellulaire immuunresponsen te verminderen door T-cel-apoptose of uitputting te induceren. Het blokkeren van de PD-1/PD-L1-route met monoklonale antilichamen wordt momenteel beschouwd als de meest veelbelovende benadering, die duurzame activiteit en overlevingsresultaten op de lange termijn biedt. De studie van Zhang et al. toonde aan dat de associatie tussen PD-L1-expressie en prognose afhankelijk is van etniciteit. Maar de rol van PD-L1 om de algehele overleving te voorspellen is anders in onderzoeken.

PET/CT radiomics beeldvormingsparameters:

Veel oncologische beeldvormende onderzoeken waren gericht op kwantitatieve beoordeling van 18F-FDG PET en de correlatie met klinische uitkomsten. Er is een onderliggende hypothese waarop radiomics glucosemetabolismeparameters berusten op het bestaan ​​van een relatie tussen geëxtraheerde metabolische beeldgegevens en het moleculaire fenotype en/of genotype van de tumor. Radiomische parameters kunnen idealiter de prognose van de patiënt bepalen en klinische patiëntuitkomsten voorspellen, verdeeld in twee soorten parameters: A) conventionele PET/CT-parameters en B) textuurkenmerken.

Conventionele PET/CT-parameters omvatten verschillende metabolische basisparameters en volumetrische parameters, zoals SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, die min of meer routinematig worden verkregen en vaak worden gebruikt in rapporten van klinische patiënten.

Textuur-PET/CT-kenmerken vertegenwoordigen meer geavanceerde metabole parameters en worden momenteel niet klinisch gebruikt. Er wordt aangenomen dat ze d.w.z. de ruimtelijke heterogeniteit van kwaadaardige tumoren aantonen, inclusief parameters van de tweede orde, hoge orde, zoals GLCM, GLRLM en GLSZM. Dergelijke geavanceerde textuur-PET/CT-kenmerken lijken beter te presteren dan de conventionele PET/CT-parameters die worden gebruikt voor beeldvorming in de klinische routine. Tot op heden is er echter geen consensus over optimale segmentatiemethoden of kwantitatieve indices om de metabole kenmerken van een tumorlaesie uit te drukken en welke textuur-PET/CT-kenmerken kunnen worden gebruikt voor klinische diagnostische doeleinden. Daarom zijn meer gestandaardiseerde studies nodig om tot een optimale methode te komen en om die parameters te kunnen gebruiken in klinische routinediagnostiek bij kankerpatiënten.

Sectie 2: doel en methode

Doel:

1. om die PET/CT radiomische beeldvormingsparameters te selecteren die het meest robuust en herhaalbaar zijn na evaluatie met twee verschillende gepubliceerde berekeningsmethoden en kruisvalidatie met behulp van twee verschillende patiëntencollectieven (Duitse en Chinese NSCLC-patiënten);
2. om de relatie te evalueren tussen het type genmutaties, conventionele en textuur PET/CT-parameters en klinische resultaten bij patiënten met therapienaïeve NSCLC;
3. om de relatie tussen CTC's, conventionele en textuur PET/CT-parameters en de klinische uitkomst te evalueren bij patiënten met therapienaïeve NSCLC.

Methode： Berekening van PET/CT radiomische beeldvormingsparameters: voer naverwerking uit van op kwaliteit beoordeelde, gereconstrueerde, verzwakking gecorrigeerde 18F-FDG PET-beelden en verkrijg conventionele 18F-FDG PET/CT-parameters SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV met behulp van de "MM Oncology" applicatie binnen de SIEMENS Syngo.via Software. Verkrijg textuur-PET/CT-functies, met behulp van twee verschillende eerder gepubliceerde software, LIFEx en MATLAB-script, om alle textuurparameters te extraheren. Vergelijk vervolgens de resultaten van de textuurparameters die zijn verkregen met twee verschillende softwareprogramma's en selecteer welke het meest robuust en herhaalbaar zijn, rekening houdend met de verschillend verworven methoden. Bepaal welke textuurparameters dezelfde veranderende trends laten zien om overtollige trends te verwijderen.

De onderzoekers zullen samenwerken met twee bekende afdelingen (Nucleaire Geneeskunde en Pathologie) die gespecialiseerd zijn in oncologie (Peking University Cancer Hospital) om geanonimiseerde patiëntgegevens van NSCLC-patiënten te delen om de steekproefomvang uit te breiden, gegevens te valideren en overeenkomsten en verschillen te vergelijken tussen patiënten met betrekking tot verschillende rassen en verschillende regio's, evenals verschillende beeldvormingsanalysemethoden om de belangrijkste resultaten betrouwbaarder te maken. Na de oprichting en validatie van dit platform met twee locaties is het de bedoeling om de analyses uit te breiden naar aanvullende solide tumoren, zoals kwaadaardig melanoom, enz.

De onderzoekers zijn van plan om eiwitten die tot expressie worden gebracht door mutante genen uit CTC's te extraheren en te analyseren welke genmutaties worden bepaald. Om de correlatie te bepalen tussen genetische mutaties geïdentificeerd in CTC's en genmutaties geïdentificeerd door histopathologische biopsie.

Sectie 3: voordeel en beperking Voordeel: voor zover bekend is dit de eerste multisite-studie waarin een Duits en een Chinees NSCLC-patiëntencollectief wordt onderzocht met behulp van hetzelfde scanprotocol op dezelfde PET/CT-scanner, waarbij verschillende gepubliceerde softwareprogramma's worden onderzocht om te extraheren en te berekenen 18F-FDG PET/CT-textuurkenmerken, waardoor onze resultaten begrijpelijker en betrouwbaarder worden en een mogelijkheid wordt geboden om onze analyses te valideren.

Beperking: het retrospectieve karakter van de studie, waardoor we geen definitieve conclusies kunnen trekken met betrekking tot parameterselectie voor klinische routinedoeleinden.