Pathologische und nuklearmedizinische Faktoren für die Prognose des Lungenkarzinoms (PANU)

Abschnitt 1: Titel und Übersicht Titel: Beziehung zwischen histopathologischen Merkmalen, Mutationsstatus, 18F-FDG-PET/CT-Radiomic-Bildgebungsparametern sowie klinischem Ergebnis bei Patienten mit behandlungsnaivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).

Überblick: Die am schnellsten wachsende Inzidenzrate unter allen Tumoren ist heutzutage Lungenkrebs, der die höchste Morbiditätsrate aufweist. Nach Arten von Tumorzellen wird Lungenkrebs in zwei Kategorien eingeteilt: kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), letzterer umfasst Plattenepithelkarzinom, Adenokazinom und großzelliges Karzinom. Die Behandlungsmethoden sind je nach TNM-Stadium unterschiedlich und umfassen hauptsächlich chirurgische Resektion, fokale Therapie, Strahlentherapie, Chemotherapie sowie Immuntherapie. Trotz Verbesserungen in der Arzneimittelentwicklung und Behandlung von NSCLC-Patienten bleiben die 5-Jahres-Überlebensraten unannehmbar niedrig, da viele Patienten bei der Erstdiagnose fortgeschrittene Stadien, Therapieresistenz und Fernmetastasen aufweisen. Ein effektiver Weg zur Verbesserung der niedrigen Überlebensrate besteht also darin, die Diagnoserate in einem frühen Stadium zu erhöhen, vorherzusagen, ob Patienten von der Therapie profitieren werden, und die Wahrscheinlichkeit von Fernmetastasen zu bestimmen. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT) spielt eine zunehmende klinische Rolle bei der Behandlung vieler Krebspatienten, da sie einen zusätzlichen Wert bei der Tumorstadieneinteilung, der Beurteilung des Ansprechens, der Prognose und der Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung zeigt.

Derzeit wurden klinisch prädiktive Ergebnisse von PET/CT-Bildgebungstexturanalysen bei einer Vielzahl von Malignomen erhalten, wie z. B. hochgradigen Gliomen, Brustkrebs, Lungenkrebs und metastasierendem Darmkrebs. Die meisten dieser Studien haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen PET/CT-Texturbildgebungsdaten und dem klinischen Ergebnis des Patienten gezeigt. Genauer gesagt korrelierten eine Reihe von NSCLC-Studien das Tauchergen und eine Reihe von radiomischen PET/CT-Bildgebungsparametern, um die klinischen Ergebnisse von NSCLC-Patienten vorherzusagen.

Allerdings sind die Ergebnisse teilweise umstritten und es gibt keine Standardisierung bezüglich der Berechnung von PET/CT-Bildgebungsparametern abgesehen von standardisierten Uptake-Werten (SUV). Daher sind zusätzliche Studien notwendig.

Histopathologische Lungenkrebs-Biomarker:

Lungenkrebs-Biomarker wie Genmutationen und zirkulierende Tumorzellen (CTCs) haben entscheidende Auswirkungen auf die Vorhersage pathologischer Diagnosen, die Auswahl wirksamer Therapieentscheidungen und die genaue Bewertung klinischer Ergebnisse. Durch die Erkennung und Nutzung dieser neuen Biomarker können die Forscher die optimalen zielgerichteten Krebstherapien auswählen und neue Medikamente gegen Lungenkrebs entwickeln.

Gen-Biomarker:

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist ein Tyrosinkinase-Rezeptormitglied der ERBB-Familie, der sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 7 an Position 125 befindet. Die extrazelluläre Ligandenbindung löst die Homodimerisierung oder Heterodimerisierung von Rezeptoren der ErbB-Familie aus, phosphoryliert aktive Stellen in der zytoplasmatischen Tyrosinkinase und aktiviert intrazelluläre PI3K/AKT/mTOR- und RAS/RAF/MAPK-Signalwege. Die EGFR-Signalgebung ist entscheidend für die Entwicklung und zelluläre Homöostase, Proliferation und Wachstum. EGFR und seine Familienmitglieder wurden aufgrund der Expressionsrate von 50 % bei NSCLC und der Beziehung zwischen Expressionsrate und schlechter Prognose zu wichtigen Kandidaten für die Entwicklung zielgerichteter Therapeutika.

Das B-RAF-Proto-Onkogen, Serin/Threonin-Kinase (BRAF)-Onkogen befindet sich am langen Arm von Chromosom 7 an Position 344. Es ist am RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg beteiligt, indem es für eine Serin/Threonin-Kinase kodiert. Bei Aktivierung fördert BRAF das Zellwachstum, die Proliferation und das Überleben. BRAF wurde hauptsächlich bei Adenokarzinomen und aktuellen oder ehemaligen Rauchern berichtet. Es wurde berichtet, dass es bei NSCLC 1–3 % BRAF-Mutationen gibt, und ihre Rolle als prognostischer Prädiktor.

Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) ist ein Tyrosinrezeptor-Mitglied der Insulinrezeptor-Überfamilie, das sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 an Position 2310 befindet. Und eine ALK-Genumlagerung wurde in einer Untergruppe von NSCLC-Tumoren beschrieben, die eine Fusion von ALK und Echinoderm-Mikrotubuli-assoziiertem Protein-ähnlichem 4(EML4)-Gen beherbergen. Das durch die Anordnung kodierte chimäre Protein mit konstitutiver Kinaseaktivität fördert bösartiges Wachstum und Proliferation. Die EML4-ALK-Fusion wurde bei 3,7 % bis 7 % der NSCLC nachgewiesen und spielt eine Rolle bei der Vorhersage der Prognose.

ROS-Proto-Onkogen 1, Rezeptortyrosinkinase (ROS1) ist ein Tyrosinkinaserezeptor-Mitglied der Insulinrezeptorfamilie und befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 6 an Position 224. Es ist an den Signalwegen einschließlich JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT und so weiter beteiligt. Es wurde berichtet, dass etwa 1 % bis 2 % der NSCLCs ROS1-Umlagerungen beherbergen. Es tritt bei jungen, weiblichen Nierauchern mit histologischen Ergebnissen eines Adenokarzinoms auf. Es spielt eine Rolle bei der Vorhersage.

Kürzlich hat eine wichtige Entdeckung namens "Immun-Checkpoints" viel mehr Aufmerksamkeit erregt, was den programmierten Tod 1 (PD-1) und den programmierten Todesliganden-1-Rezeptor (PD-L1) bedeutet. PD-1, das zur CD28-Familie gehört, ist ein wichtiger Immun-Checkpoint-Rezeptor, der auf der Oberfläche der aktivierten T-, B- und NK-Zellen exprimiert wird und eine entscheidende Rolle bei der Immunabwehr des Tumors spielt. PD-L1 ist in verschiedenen Tumorarten, einschließlich NSCLC, hochreguliert. PD-L1 liefert negative costimulatorische Signale und bindet PD-1, um zelluläre Immunantworten durch Induktion von T-Zell-Apoptose oder -Erschöpfung zu reduzieren. Die Blockierung des PD-1/PD-L1-Signalwegs mit monoklonalen Antikörpern gilt derzeit als der vielversprechendste Ansatz, der dauerhafte Aktivität und langfristige Überlebensergebnisse bietet. Die Studie von Zhang et al. zeigten, dass der Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und Prognose von der ethnischen Zugehörigkeit abhängt. Aber die Rolle von PD-L1 zur Vorhersage des Gesamtüberlebens ist in Studien unterschiedlich.

PET/CT-Radiomics-Bildgebungsparameter:

Viele onkologische Bildgebungsstudien zielten auf die quantitative Bewertung der 18F-FDG-PET und die Korrelation mit den klinischen Ergebnissen ab. Es gibt eine zugrunde liegende Hypothese, auf der Radiomics-Glukosestoffwechselparameter auf der Existenz einer Beziehung zwischen extrahierten metabolischen Bilddaten und dem molekularen Phänotyp und/oder Genotyp des Tumors beruhen. Radiomische Parameter können idealerweise die Patientenprognose bestimmen und klinische Patientenergebnisse vorhersagen, wobei sie in zwei Arten von Parametern unterteilt werden: A) herkömmliche PET/CT-Parameter und B) Texturmerkmale.

Herkömmliche PET/CT-Parameter umfassen verschiedene grundlegende metabolische Parameter und volumetrische Parameter, wie z. B. SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, die mehr oder weniger routinemäßig erhoben und häufig in klinischen Patientenberichten verwendet werden.

Strukturelle PET/CT-Merkmale stellen fortgeschrittenere Stoffwechselparameter dar und werden derzeit nicht klinisch verwendet. Sie sollen z. B. die räumliche Heterogenität bösartiger Tumore einschließlich Parameter zweiter Ordnung höherer Ordnung wie GLCM, GLRLM und GLSZM demonstrieren. Solche fortgeschrittenen strukturellen PET/CT-Merkmale scheinen besser zu funktionieren als die konventionellen PET/CT-Parameter, die zur bildgebenden Erklärung in der klinischen Routine verwendet werden. Bis heute gibt es jedoch keinen Konsens darüber, welche optimalen Segmentierungsmethoden oder quantitativen Indizes die metabolischen Eigenschaften einer Tumorläsion ausdrücken und welche strukturellen PET/CT-Merkmale für klinische diagnostische Zwecke verwendet werden können. Daher sind mehr standardisierte Studien erforderlich, um eine optimale Methode festzulegen und diese Parameter in der klinischen Routinediagnostik bei Krebspatienten verwenden zu können.

Abschnitt 2: Zweck und Methode

Zweck:

1. Auswahl der PET/CT-Radiomic-Bildgebungsparameter, die nach Bewertung mit zwei verschiedenen veröffentlichten Berechnungsmethoden am robustesten und wiederholbarsten sind, und Kreuzvalidierung mit zwei verschiedenen Patientenkollektiven (deutsche und chinesische NSCLC-Patienten);
2. Bewertung der Beziehung zwischen der Art der Genmutationen, konventionellen und strukturellen PET/CT-Parametern und klinischen Ergebnissen bei Patienten mit behandlungsnaivem NSCLC;
3. um die Beziehung zwischen CTCs, konventionellen und strukturellen PET/CT-Parametern und dem klinischen Ergebnis bei Patienten mit behandlungsnaivem NSCLC zu bewerten.

Methode: Berechnung der radiomischen PET/CT-Bildgebungsparameter: Führen Sie eine Nachbearbeitung von qualitätsbewerteten, rekonstruierten, schwächungskorrigierten 18F-FDG-PET-Bildern durch und erhalten Sie herkömmliche 18F-FDG-PET/CT-Parameter SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV unter Verwendung des "MM Oncology“ innerhalb der SIEMENS Syngo.via Software. Erhalten Sie Textur-PET/CT-Funktionen mit zwei verschiedenen zuvor veröffentlichten Softwares, LIFEx und MATLAB-Skript, um alle Texturparameter zu extrahieren. Vergleichen Sie dann die Ergebnisse der Texturparameter, die mit zwei verschiedenen Softwares erhalten wurden, und wählen Sie aus, welche unter Berücksichtigung der unterschiedlich erworbenen Methoden am robustesten und wiederholbarsten sind. Bestimmen Sie, welche Texturparameter die gleichen sich ändernden Trends zeigen, um redundante zu entfernen.

Die Forscher werden mit zwei bekannten Abteilungen (Nuklearmedizin und Pathologie) zusammenarbeiten, die auf Onkologie spezialisiert sind (Peking University Cancer Hospital), die anonymisierte Patientendaten von NSCLC-Patienten austauschen, um die Stichprobengröße zu erweitern, Daten zu validieren und Ähnlichkeiten und Unterschiede zu vergleichen zwischen Patienten in Bezug auf verschiedene Rassen und verschiedene Regionen sowie verschiedene bildgebende Analysemethoden, um die Hauptergebnisse zuverlässiger zu machen. Nach Etablierung und Validierung dieser Zwei-Standort-Plattform ist geplant, die Analysen auf weitere solide Tumore wie malignes Melanom etc. auszuweiten.

Die Forscher planen, Proteine, die von mutierten Genen exprimiert werden, aus CTCs zu extrahieren und zu analysieren, welche Genmutationen festgestellt werden. Bestimmung der Korrelation zwischen genetischen Mutationen, die in CTCs identifiziert wurden, und Genmutationen, die durch histopathologische Biopsie identifiziert wurden.

Abschnitt 3: Vorteile und Grenzen Vorteil: Soweit bekannt, ist dies die erste Multisite-Studie, die ein deutsches und ein chinesisches NSCLC-Patientenkollektiv mit demselben Scanprotokoll auf demselben PET/CT-Scanner untersucht und verschiedene veröffentlichte Softwareprogramme zum Extrahieren und Berechnen untersucht 18F-FDG-PET/CT-Texturmerkmale, die unsere Ergebnisse verständlicher und zuverlässiger machen und eine Möglichkeit bieten, unsere Analysen zu validieren.

Einschränkung：der retrospektive Charakter der Studie, der es uns nicht erlaubt, definitive Schlussfolgerungen bezüglich der Parameterauswahl für klinische Routinezwecke zu ziehen.