Fatores Patológicos e de Medicina Nuclear para o Prognóstico no Carcinoma Pulmonar (PANU)

Seção 1: título e visão geral Título: Relação entre características histopatológicas, estado de mutação, parâmetros de imagem radiômica 18F-FDG PET/CT, bem como desfecho clínico em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) virgens de tratamento.

Visão geral: Atualmente, a taxa de incidência mais rápida entre todos os tumores é o câncer de pulmão, que apresenta a maior taxa de morbidade. De acordo com os tipos de células tumorais, o câncer de pulmão é dividido em duas categorias: câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), este último inclui carcinoma de células escamosas, adenocacinoma e carcinoma de grandes células. Os métodos de tratamento são diferentes de acordo com os estágios do TNM, incluindo principalmente ressecção cirúrgica, terapia focal, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia. Apesar das melhorias no desenvolvimento de medicamentos e tratamentos para pacientes com NSCLC, as taxas de sobrevida em cinco anos permanecem inaceitavelmente baixas, porque muitos pacientes apresentam estágios avançados no diagnóstico inicial, com resistência à terapia e com metástases à distância. Portanto, uma maneira eficaz de melhorar a baixa taxa de sobrevida é aumentar a taxa de diagnóstico no estágio inicial, prever se os pacientes terão benefícios com a terapia e determinar a probabilidade de metástases à distância. A tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC) desempenha um papel clínico cada vez maior no tratamento de muitos pacientes com câncer, porque mostra valor adicional no estadiamento do tumor, avaliação da resposta, prognóstico e previsão da resposta ao tratamento.

Atualmente, resultados preditivos clínicos de análises de textura de imagens de PET/CT foram obtidos em uma ampla variedade de malignidades, como gliomas de alto grau, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer colorretal metastático. A maioria desses estudos mostrou uma relação significativa entre os dados de imagem textural PET/CT e o resultado clínico do paciente. Mais especificamente, vários estudos de NSCLC correlacionaram o gene diver e uma série de parâmetros de imagem radiômica PET/CT, a fim de prever os resultados clínicos de pacientes com NSCLC.

No entanto, os resultados são um tanto controversos e não há padronização quanto ao cálculo dos parâmetros de imagem PET/CT além dos valores de captação padronizados (SUV). Portanto, estudos adicionais são necessários.

Biomarcadores Histopatológicos de Câncer de Pulmão:

Os biomarcadores do câncer de pulmão, como mutação genética, células tumorais circulantes (CTCs), têm efeitos vitais na previsão do diagnóstico patológico, na seleção de decisões terapêuticas eficazes e na avaliação precisa dos resultados clínicos. Por meio do reconhecimento e da utilização desses novos biomarcadores, os investigadores podem selecionar as terapias anticâncer direcionadas ideais e desenvolver novos medicamentos contra o câncer de pulmão.

Biomarcadores genéticos:

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um receptor tirosina quinase membro da família ERBB, localizado no braço curto do cromossomo 7 na posição 125. A ligação extracelular do ligante desencadeia a homodimerização ou heterodimerização dos receptores da família ErbB, fosforilando sítios ativos na tirosina quinase citoplasmática e ativando as vias intracelulares PI3K/AKT/mTOR e RAS/RAF/MAPK. A sinalização do EGFR é crítica no desenvolvimento e homeostase celular, proliferação e crescimento. O EGFR e seus familiares tornaram-se candidatos importantes para o desenvolvimento de terapias direcionadas devido à taxa de expressão, 50% em NSCLC, e à relação entre taxa de expressão e mau prognóstico.

O proto-oncogene B-RAF, serina/treonina quinase (BRAF) oncogene está localizado no braço longo do cromossomo 7 na posição 344. Está envolvido na via de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK pela codificação de uma serina/treonina quinase. Quando ativado, o BRAF promove o crescimento, proliferação e sobrevivência celular. BRAF foi relatado principalmente em adenocarcinoma e fumantes atuais ou ex-fumantes. Foi relatado que há 1%-3% de mutações BRAF em NSCLC e seu papel como um preditor de prognóstico.

A quinase do linfoma anaplásico (ALK) é um receptor de tirosina membro da superfamília de receptores de insulina, localizado no braço curto do cromossomo 2 na posição 2310. E o rearranjo do gene ALK foi descrito em um subconjunto de tumores NSCLC abrigando uma fusão de ALK e o gene 4 (EML4) da proteína associada a microtúbulos do equinodermo. A proteína quimérica com atividade de quinase constitutiva codificada pelo arranjo promove crescimento e proliferação maligna. A fusão EML4-ALK foi detectada em 3,7% a 7% dos NSCLC e tem um papel na previsão do prognóstico.

O proto-oncogene ROS 1, receptor tirosina quinase (ROS1) é um receptor tirosina quinase membro da família de receptores de insulina e está localizado no braço longo do cromossomo 6 na posição 224. Envolve nas vias de sinal, incluindo JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT e assim por diante. Foi relatado que cerca de 1% a 2% dos NSCLCs abrigam rearranjos ROS1. Ocorre em jovens, mulheres, nunca fumantes com resultados histológicos de adenocarcinoma. Tem um papel na previsão.

Recentemente, uma descoberta importante chamada "pontos de verificação imune" despertou muito mais atenção, o que significa morte programada 1 (PD-1) e receptor de ligante de morte programado 1 (PD-L1). O PD-1, pertencente à família CD28, é um receptor de ponto de verificação imunológico chave que se expressa na superfície das células T, B e NK ativadas e desempenha um papel crucial no escape imunológico do tumor. PD-L1 é regulado positivamente em diferentes tipos de tumores, incluindo NSCLC. O PD-L1 fornece sinais coestimulatórios negativos e se liga ao PD-1 para reduzir as respostas imunes celulares induzindo a apoptose ou exaustão das células T. Atualmente, o bloqueio da via PD-1/PD-L1 com anticorpos monoclonais é considerado a abordagem mais promissora, oferecendo atividade durável e resultados de sobrevivência a longo prazo. O estudo de Zhang et al. mostraram que a associação entre a expressão de PD-L1 e o prognóstico depende da etnia. Mas o papel do PD-L1 para prever a sobrevida global é diferente nos estudos.

Parâmetros de imagem de radiômica PET/CT:

Muitos estudos de imagem oncológica objetivaram a avaliação quantitativa do 18F-FDG PET e a correlação com os resultados clínicos. Existe uma hipótese subjacente de que os parâmetros radiômicos do metabolismo da glicose dependem da existência de uma relação entre os dados de imagem metabólica extraídos e o fenótipo e/ou genótipo molecular do tumor. Os parâmetros radiômicos podem, idealmente, determinar o prognóstico do paciente e predizer os resultados clínicos do paciente, sendo divididos em dois tipos de parâmetros: A) parâmetros PET/CT convencionais e B) características texturais.

Os parâmetros PET/CT convencionais incluem diferentes parâmetros metabólicos básicos e parâmetros volumétricos, como SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, que são obtidos mais ou menos rotineiramente e muitas vezes usados ​​em relatórios clínicos de pacientes.

Os recursos textuais de PET/CT representam parâmetros metabólicos mais avançados e atualmente não estão em uso clínico. Eles são considerados para demonstrar, ou seja, a heterogeneidade espacial de tumores malignos, incluindo parâmetros de segunda ordem, de alta ordem, como GLCM, GLRLM e GLSZM. Tais características texturais avançadas de PET/CT parecem ter um desempenho melhor do que os parâmetros convencionais de PET/CT usados ​​para explicação de imagem na rotina clínica. No entanto, até o momento, não há consenso considerando métodos de segmentação ideais ou índices quantitativos para expressar características metabólicas de uma lesão tumoral e quais características textuais de PET/CT podem ser usadas para fins de diagnóstico clínico. Portanto, estudos mais padronizados são necessários para concluir um método ideal e permitir que esses parâmetros sejam usados ​​na rotina diagnóstica clínica em pacientes com câncer.

Seção 2: objetivo e método

Propósito:

1. selecionar os parâmetros de imagens radiômicas de PET/CT que são mais robustos e repetíveis após avaliação com dois métodos de cálculo diferentes publicados e validação cruzada usando dois coletivos de pacientes diferentes (pacientes alemães e chineses com NSCLC);
2. avaliar a relação entre o tipo de mutações genéticas, os parâmetros PET/CT convencionais e texturais e os resultados clínicos em pacientes com NSCLC virgens de tratamento;
3. avaliar a relação entre CTCs, parâmetros PET/CT convencionais e texturais e o resultado clínico em pacientes com NSCLC virgens de tratamento.

Método： Cálculo dos parâmetros de imagem radiômica PET/CT: realizar pós-processamento de imagens PET 18F-FDG corrigidas com atenuação avaliadas, reconstruídas e de qualidade e obter parâmetros convencionais 18F-FDG PET/CT SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV usando o "MM Oncologia" dentro do SIEMENS Syngo.via Programas. Obtenha recursos PET/CT texturais, usando dois softwares diferentes publicados anteriormente, script LIFEx e MATLAB, para extrair todos os parâmetros texturais. Em seguida, compare os resultados dos parâmetros texturais obtidos com dois softwares diferentes e selecione quais são os mais robustos e repetíveis considerando os diferentes métodos adquiridos. Determine quais parâmetros de textura mostram as mesmas tendências de mudança para remover as redundantes.

Os investigadores irão cooperar com dois departamentos bem conhecidos (Medicina Nuclear e Patologia) especializados em oncologia (Hospital de Câncer da Universidade de Pequim) compartilhando dados anônimos de pacientes em pacientes com NSCLC, a fim de expandir o tamanho da amostra, validar dados e comparar semelhanças e diferenças entre pacientes em relação a diferentes raças e diferentes regiões, bem como diferentes métodos de análise de imagem, a fim de tornar os resultados principais mais confiáveis. Após o estabelecimento e validação desta plataforma de dois locais, o plano é expandir as análises examinando tumores sólidos adicionais, como melanoma maligno, etc.

Os pesquisadores pretendem extrair proteínas expressas por genes mutantes de CTCs e analisar quais mutações genéticas são determinadas. Determinar a correlação entre mutações genéticas identificadas em CTCs e mutações genéticas identificadas por biópsia histopatológica.

Seção 3: vantagem e limitação Vantagem: até onde se sabe, este é o primeiro estudo em vários locais que examina um grupo de pacientes com NSCLC alemão e chinês usando o mesmo protocolo de varredura no mesmo scanner PET/CT, examinando diferentes programas de software publicados para extrair e calcular Recursos de textura do 18F-FDG PET/CT, tornando nossos resultados mais compreensíveis e confiáveis ​​e oferecendo a possibilidade de validação cruzada de nossas análises.

Limitação: o caráter retrospectivo do estudo, o que não nos permitirá tirar conclusões definitivas sobre a seleção de parâmetros para fins de rotina clínica.