Γ-ヒドロキシ酪酸 (GHB) とコビシスタット間の薬理学的相互作用を評価するための臨床試験 (GHB_Cobi)

γ-ヒドロキシ酪酸 (GHB) は、ほとんどの哺乳動物組織にナノモル濃度で存在する内因性化合物であり、γアミノ酪酸 (GABA) の少量の代謝産物または前駆体です。 GHB は、1960 年にフランスの生化学者 H.-M. GABAの類似体を探していたLaborit。 現在、医学的に処方された GHB オキシベート ナトリウム (Xyrem®) は、全身麻酔、アルコール離脱と依存症の治療、ナルコレプシーに伴う脱力発作など、さまざまな用途でさまざまな国で承認されています。

GHB の薬物動態は、投与後 20 ～ 45 分で血漿中濃度がピークになり、半減期が 20 ～ 30 分という急速な経口吸収によって特徴付けられます。 投与量の大部分は 4 ～ 8 時間以内に完全に消失します。 GHB の代謝は、GHB デヒドロゲナーゼを介して発生し、GHB はコハク酸セミアルデヒドに変換され、コハク酸への変換を伴う 2 番目の酸化ステップによって、最終的に水に代謝され、二酸化炭素として呼吸によって排出されます。 しかし、GHB 曝露は肝機能障害のある患者で増加し、ヒトの CYP450 システムによって媒介される前全身性 (肝初回通過) 代謝が示唆されています。

1980 年代、GHB を含む製品が簡単に手に入るようになったことで、減量、ボディービル、不眠症の治療など、さまざまな未承認の使用が行われ、深刻な長期的影響が生じることもありました。 過去数年間、GHB は、中毒の症例数の大幅な増加により、一部の国の緊急治療室で大きな懸念事項となっています。

安価で飲みやすいことから、「パーティードラッグ」として親しまれています。 低用量 (20-30 mg/kg) での GHB の鎮静効果と陶酔効果により、この薬には「リキッド エクスタシー」というあだ名が付けられました。 高用量 (> 50 mg/kg) では、催眠効果がより顕著になり、用量 > 60 mg/kg では、昏睡、痙攣、および呼吸抑制が発生する可能性があります。 GHB中毒の臨床的特徴は、呼吸抑制、低換気、徐脈を伴う昏睡の急速な発症です。 アルコールとの組み合わせは、これらの影響、特に呼吸抑​​制と低血圧を増強します。

GHB の定期的な使用は、レズビアン、ゲイ、バイセクシュアル、およびトランスジェンダーのコミュニティで比較的高いと考えられています。 事例証拠は、GHB の使用が増加していることを示唆しており、これはケムセックスの発生率の増加によって部分的に駆動される可能性があります。 ケムセックスは、性的セッションを強化または延長するために、GHB/γ-ブチロラクトン (GBL)、メチルアンフェタミン、メフェドロンなどの特定の薬物を単独または組み合わせて使用​​する特定の形態のレクリエーション ドラッグです。 このようなセッションは数日間続く可能性があり、複数のパートナーが関与し、リスクの高い行動が含まれます。

ケムセックスの現象は当初、ロンドンの大都市圏に限定されていましたが、他のヨーロッパの大都市にも広がり、これが新たな世界的な健康問題になっています. ケムセックスは、他の男性とセックスをする男性 (MSM) と HIV と共に生きる人々 (PLWH) の間で特に一般的であり、HIV 陽性の MSM の最大 50% がここ数か月でケムセックスに従事していると報告されています。

PLWH におけるレクリエーショナル ドラッグの消費は、性感染症のリスクの高い行為と関連しています。 さらに、抗レトロウイルス療法 (ART) を受けている患者に薬物を使用すると、薬理学的相互作用が生じ、過剰摂取のリスクが生じる可能性があります。 注目に値するケムセックス ドラッグの広範な使用により、過剰摂取と関連する死亡率が増加しており、Handley & Flanagan は、2008 年以降、イングランドとウェールズで GHB、メフェドロン、ケタミンによる致命的な中毒の症例数が増加していると報告しています。 また、米国、カナダ、ヨーロッパ、オーストラリアから GHB 関連の死亡例が報告されています。

コビシスタット (GS-9350) は、時間および濃度依存的に CYP3A 活性を阻害するために開発された薬物動態エンハンサーであり、他の抗レトロウイルス薬を増強します。 臨床試験の結果は、エルビテグラビル、アタザナビル、およびダルナビルの血漿曝露を増加させる可能性があることを示しました. 同様に、コビシスタットは他の多くの生体異物への曝露を増加させます。 たとえば、CYP3A4 阻害がシルデナフィルやその他の勃起不全治療薬の濃度を大幅に増加させること、およびこのシナリオでは用量調整が必要であることはよく知られています。 同様に、CYP3A4阻害は、健康なボランティアの小規模な臨床試験でケタミン曝露を増加させました.

高用量のリトナビル (600 mg 1 日 2 回) による治療中の HIV 陽性患者における GHB および MDMA の生命を脅かす過剰摂取について、十分に文書化された文献に 2 つの症例報告があります。 ただし、現在使用されている低用量の薬物増強剤 (リトナビル 100 mg 1 日 1 回、コビシスタット 150 mg 1 日 1 回) とのこの薬物相互作用の可能性は、まだ議論の余地があります。コビシスタットと GHB 間の薬物相互作用の可能性を示唆するデータにもかかわらず、正式な薬物動態研究この問題の評価が不足しています。