评估 γ-羟基丁酸酯 (GHB) 与 Cobicistat 之间药理学相互作用的临床试验 (GHB_Cobi)

γ-羟基丁酸 (GHB) 是一种内源性化合物，以纳摩尔浓度存在于大多数哺乳动物组织中，是γ-氨基丁酸 (GABA) 的次要代谢物或前体。 GHB于1960年由法国生物化学家H.-M首次合成。正在寻找 GABA 类似物的 Laborit。 目前，医学配制的 GHB 羟丁酸钠 (Xyrem®) 在不同国家已获准用于多种用途，例如全身麻醉、酒精戒断和成瘾的治疗，以及与发作性睡病相关的猝倒症。

GHB 的药代动力学特点是口服吸收迅速，给药后 20-45 分钟在血浆中达到峰值浓度，半衰期为 20-30 分钟。 大部分剂量在 4-8 小时内完全消除。 GHB 的代谢通过 GHB 脱氢酶发生，GHB 脱氢酶将其转化为琥珀酸半醛，并通过第二个氧化步骤转化为琥珀酸，然后最终代谢为水并作为二氧化碳通过呼吸排出体外。 然而，GHB 暴露在肝功能受损患者中增加，并被认为是人体 CYP450 系统介导的系统前（肝脏首过）代谢。

在 1980 年代，含 GHB 产品的容易获得导致各种未经批准的用途，包括减肥、健美和治疗失眠，有时会产生严重的长期影响。 在过去的几年里，由于中毒病例数量的显着增加，GHB 已成为一些国家急诊室的主要关注点。

由于这种药物既便宜又容易服用，因此被称为“聚会药物”。 GHB 在低剂量 (20-30 mg/kg) 下的镇静和欣快作用使该药物获得了“液体摇头丸”的绰号。 在较高剂量（>50 mg/kg）时，催眠作用更为显着，在>60 mg/kg剂量时可出现昏迷、抽搐和呼吸抑制。 GHB 中毒的临床特征是快速昏迷，伴有呼吸抑制、通气不足和心动过缓。 与酒精合用会增强这些作用，尤其是呼吸抑制和低血压。

GHB 的定期使用被认为在女同性恋、男同性恋、双性恋和变性人群体中相对较高。 轶事证据表明 GHB 的使用正在增加，这可能部分是由于 chemsex 发生率的增加。 Chemsex 是一种特殊形式的消遣性药物使用，涉及特定药物，例如 GHB/γ-丁内酯 (GBL)、甲基苯丙胺和甲氧麻黄酮，单独或组合使用，以增强或延长性行为。 这样的会议可以持续几天，涉及多个合作伙伴并且包括高风险行为。

尽管 chemsex 现象最初仅限于伦敦大都会地区，但它正在蔓延到其他欧洲大城市，使其成为一个新兴的全球健康问题。 Chemsex 在与其他男性发生性关系的男性 (MSM) 和艾滋病病毒感染者 (PLWH) 中尤为常见，据报告近几个月有高达 50% 的 HIV 阳性 MSM 参与过 chemsex。

PLWH 中消遣性药物的消费与性传播疾病的高风险行为有关。 此外，在接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的患者中使用药物可能会导致药理相互作用，并存在潜在的用药过量风险。 值得注意的是，chemsex 药物的广泛使用导致药物过量和相关死亡率增加，Handley & Flanagan 报告说，自 2008 年以来，英格兰和威尔士因 GHB、甲氧麻黄酮和氯胺酮而致死的中毒病例数量有所增加。 此外，美国、加拿大、欧洲和澳大利亚也报告了与 GHB 相关的死亡事件。

Cobicistat (GS-9350) 是一种药代动力学增强剂，旨在以时间和浓度依赖性方式抑制 CYP3A 活性，从而增强其他抗逆转录病毒药物的作用。 临床试验结果表明，它可以增加艾替拉韦、阿扎那韦和地瑞那韦的血浆暴露量。 同样，cobicistat 增加了对许多其他异生素的暴露。 例如，众所周知，CYP3A4 抑制会导致西地那非和其他勃起功能障碍药物的浓度显着增加，并且在这种情况下需要调整剂量。 同样，在一项针对健康志愿者的小型临床试验中，CYP3A4 抑制增加了氯胺酮的暴露量。

文献中有两个案例报告，在接受高剂量利托那韦（600 mg bid）治疗的 HIV 阳性患者中，GHB 和 MDMA 过量服用危及生命。 然而，这种药物与目前使用的低剂量药物增强剂（利托那韦 100 mg qd，cobicistat 150 mg qd）相互作用的可能性仍然存在争议，尽管数据表明 cobicistat 和 GHB 之间存在药物相互作用的可能性，正式的药代动力学研究缺乏对这个问题的评估。