Klinisk studie for å evaluere farmakologiske interaksjoner mellom γ-hydroksybutyrat (GHB) og kobicistat (GHB_Cobi)

Gamma-hydroksysmørsyre (GHB) er en endogen forbindelse som finnes i de fleste pattedyrvev i nanomolare konsentrasjoner og en mindre metabolitt eller forløper for gammaaminosmørsyre (GABA). GHB ble først syntetisert i 1960 av den franske biokjemikeren H.-M. Laborit som søkte etter analoger av GABA. For tiden er medisinsk formulert GHB natriumoksybat (Xyrem®) godkjent i forskjellige land for så varierte bruksområder som generell anestesi, behandling av alkoholabstinens og avhengighet, og katapleksi forbundet med narkolepsi.

Farmakokinetikken til GHB er karakterisert ved rask oral absorpsjon, med toppkonsentrasjoner i plasma 20-45 minutter etter dosering, og halveringstid på 20-30 minutter. Størstedelen av dosen elimineres fullstendig innen 4-8 timer. Metabolisme av GHB skjer via GHB-dehydrogenase, som omdanner det til ravsyresemialdehyd, og ved et andre oksidasjonstrinn med transformasjon til ravsyre metaboliseres det til slutt til vann og skilles ut gjennom pusten som karbondioksid. Imidlertid er GHB-eksponering økt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og har blitt foreslått presystemisk (førstegangslever) metabolisme mediert av CYP450-systemet hos mennesker.

I løpet av 1980-tallet førte enkel tilgang til GHB-holdige produkter til ulike ikke-godkjente bruksområder, inkludert vekttap, kroppsbygging og behandling av søvnløshet, noen ganger med alvorlige langtidseffekter. I løpet av de siste årene har GHB blitt en stor bekymring på legevakter i enkelte land på grunn av en betydelig økning i antall tilfeller av rus.

Siden stoffet er både billig og lett å få i seg, har det vært populært som «festdrug». De beroligende og euforiske effektene av GHB i lave doser (20-30 mg/kg) har gitt stoffet kallenavnet «liquid ecstasy». Ved høyere doser (> 50 mg/kg) er de hypnotiske effektene mer fremtredende og ved doser >60 mg/kg kan koma, kramper og respirasjonsdepresjon forekomme. Det kliniske kjennetegnet ved GHB-forgiftning er rask innsettende koma, med respirasjonsdepresjon, hypoventilasjon og bradykardi. Kombinasjon med alkohol forsterker disse effektene, spesielt respirasjonsdepresjon og hypotensjon.

Regelmessig bruk av GHB antas å være relativt høyere i lesbiske, homofile, bifile og transpersoner. Anekdotiske bevis tyder på at GHB-bruken øker, og dette kan delvis være drevet av en økning i forekomsten av chemsex. Chemsex er en spesifikk form for rusmiddelbruk som involverer spesifikke stoffer som GHB/γ-butyrolakton (GBL), metylamfetamin og mefedron, alene eller i kombinasjon, for å forbedre eller forlenge seksuelle økter. Slike økter kan vare i flere dager, involvere flere partnere og inkludere høyrisikoatferd.

Selv om fenomenet chemsex i utgangspunktet var begrenset til hovedstadsområdet London, sprer det seg over andre store europeiske byer, noe som gjør dette til et voksende globalt helseproblem. Chemsex er spesielt vanlig blant menn som har sex med andre menn (MSM) og hos personer som lever med HIV (PLWH), med opptil 50 % av HIV-positive MSM rapporterte å ha vært engasjert i chemsex de siste månedene.

Forbruk av rekreasjonsmedisiner i PLWH har vært assosiert med høyrisikopraksis for seksuelt overførbare sykdommer. I tillegg kan bruk av legemidler hos pasienter som tar antiretroviral terapi (ART) føre til farmakologiske interaksjoner med potensiell risiko for overdosering. Det er verdt å merke seg at utbredt bruk av chemsex-medisiner har resultert i økte forekomster av overdose og tilhørende dødsfall, og Handley & Flanagan har rapportert en økning i antall tilfeller av dødelig forgiftning med GHB, mefedron og ketamin i England og Wales siden 2008. Også GHB-assosierte dødsfall er rapportert fra USA, Canada, Europa og Australia.

Cobicistat (GS-9350) er en farmakokinetisk forsterker som ble utviklet for å hemme CYP3A-aktivitet på en tids- og konsentrasjonsavhengig måte, og dermed øke andre antiretrovirale legemidler. Resultater fra kliniske studier viste at det kan øke plasmaeksponeringen av elvitegravir, atazanavir og darunavir. På samme måte øker kobicistat eksponeringen for mange andre fremmedfedtende stoffer. For eksempel er det velkjent at CYP3A4-hemming fører til en betydelig økning i konsentrasjoner av sildenafil og andre erektil dysfunksjonsmidler, og at en dosejustering er nødvendig i dette scenariet. Tilsvarende økte CYP3A4-hemming ketamineksponering i en liten klinisk studie med friske frivillige.

Det er to kasusrapporter i litteraturen om veldokumenterte livstruende overdoser av GHB og MDMA hos HIV-positive pasienter på behandling med høye doser ritonavir (600 mg to ganger daglig). Imidlertid er muligheten for denne legemiddelinteraksjonen med de lave dosene av farmakoforsterkere som brukes i dag (ritonavir 100 mg qd, cobicistat 150 mg qd) fortsatt en diskusjon. Til tross for data som tyder på muligheten for legemiddelinteraksjoner mellom cobicistat og GHB, er formelle farmakokinetiske studier. vurdering av dette problemet mangler.