Sperimentazione clinica per valutare le interazioni farmacologiche tra γ-idrossibutirrato (GHB) e cobicistat (GHB_Cobi)

L'acido gamma-idrossibutirrico (GHB) è un composto endogeno presente nella maggior parte dei tessuti dei mammiferi a concentrazioni nanomolari e un metabolita minore o precursore dell'acido gammaaminobutirrico (GABA). Il GHB fu sintetizzato per la prima volta nel 1960 dal biochimico francese H.-M. Laborit che stava cercando analoghi del GABA. Attualmente, il GHB sodio oxibato (Xyrem®) a formulazione medica è approvato in diversi paesi per usi diversi come l'anestesia generale, il trattamento dell'astinenza e della dipendenza da alcol e la cataplessia associata alla narcolessia.

La farmacocinetica del GHB è caratterizzata da un rapido assorbimento orale, con concentrazioni di picco nel plasma 20-45 minuti dopo la somministrazione e un'emivita di 20-30 minuti. La maggior parte della dose viene eliminata completamente entro 4-8 ore. Il metabolismo del GHB avviene tramite la GHB deidrogenasi, che lo trasforma in succinico semialdeide e, mediante una seconda fase di ossidazione con trasformazione in acido succinico, viene infine metabolizzato in acqua ed espulso attraverso il respiro come anidride carbonica. Tuttavia, l'esposizione al GHB è aumentata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica ed è stato suggerito un metabolismo presistemico (primo passaggio epatico) mediato dal sistema CYP450 nell'uomo.

Durante gli anni '80, il facile accesso ai prodotti contenenti GHB ha portato a vari usi non approvati, tra cui la perdita di peso, il bodybuilding e il trattamento dell'insonnia, a volte con gravi effetti a lungo termine. Negli ultimi anni, il GHB è diventato una delle principali preoccupazioni nei pronto soccorso di alcuni paesi a causa di un aumento importante del numero di casi di intossicazione.

Poiché il farmaco è sia poco costoso che facile da ingerire, è stato popolare come "droga da festa". Gli effetti calmanti ed euforici del GHB a basse dosi (20-30 mg/kg) hanno dato alla droga il soprannome di "estasi liquida". A dosi più elevate (> 50 mg/kg), gli effetti ipnotici sono più evidenti e a dosi > 60 mg/kg possono verificarsi coma, convulsioni e depressione respiratoria. La caratteristica clinica dell'avvelenamento da GHB è la rapida insorgenza del coma, con depressione respiratoria, ipoventilazione e bradicardia. La combinazione con l'alcol potenzia questi effetti, in particolare la depressione respiratoria e l'ipotensione.

Si ritiene che l'uso regolare di GHB sia relativamente più elevato nella comunità lesbica, gay, bisessuale e transgender. Prove aneddotiche suggeriscono che l'uso di GHB è in aumento e questo può essere guidato in parte da un aumento dell'incidenza del chemsex. Chemsex è una forma specifica di uso ricreativo di droghe che coinvolge droghe specifiche come GHB/γ-butirrolattone (GBL), metilanfetamina e mefedrone, da sole o in combinazione, per migliorare o prolungare le sessioni sessuali. Tali sessioni possono durare diversi giorni, coinvolgere più partner e includere comportamenti ad alto rischio.

Sebbene il fenomeno del chemsex fosse inizialmente limitato all'area metropolitana di Londra, si sta diffondendo in altre grandi città europee, rendendolo un problema di salute globale emergente. Il chemsex è particolarmente comune tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM) e nelle persone che vivono con l'HIV (PLWH), con fino al 50% degli MSM sieropositivi che hanno riferito di essere coinvolti nel chemsex negli ultimi mesi.

Il consumo di droghe ricreative in PLWH è stato associato a pratiche ad alto rischio per malattie sessualmente trasmissibili. Inoltre, l'uso di farmaci in pazienti che assumono terapia antiretrovirale (ART) potrebbe determinare interazioni farmacologiche con potenziale rischio di sovradosaggio. Degno di nota, l'uso diffuso di droghe chemsex ha portato a un aumento dei tassi di overdose e decessi associati, e Handley & Flanagan hanno riportato un aumento del numero di casi di avvelenamento mortale con GHB, mefedrone e ketamina in Inghilterra e Galles dal 2008. Inoltre, sono stati segnalati decessi associati al GHB negli Stati Uniti, in Canada, in Europa e in Australia.

Cobicistat (GS-9350) è un potenziatore farmacocinetico sviluppato per inibire l'attività del CYP3A in modo dipendente dal tempo e dalla concentrazione, potenziando così altri farmaci antiretrovirali. I risultati degli studi clinici hanno mostrato che può aumentare l'esposizione plasmatica di elvitegravir, atazanavir e darunavir. Allo stesso modo, cobicistat aumenta l'esposizione a molti altri xenobiotici. Ad esempio, è noto che l'inibizione del CYP3A4 porta a un aumento significativo delle concentrazioni di sildenafil e di altri agenti per la disfunzione erettile e che in questo scenario è necessario un aggiustamento della dose. Allo stesso modo, l'inibizione del CYP3A4 ha aumentato l'esposizione alla ketamina in un piccolo studio clinico su volontari sani.

Ci sono due segnalazioni di casi in letteratura di overdose ben documentate di GHB e MDMA pericolose per la vita in pazienti HIV positivi in ​​trattamento con alte dosi di ritonavir (600 mg bid). Tuttavia, la possibilità di questa interazione farmacologica con le basse dosi di potenziatori farmacologici attualmente utilizzati (ritonavir 100 mg qd, cobicistat 150 mg qd) è ancora oggetto di dibattito, nonostante i dati suggeriscano la possibilità di interazioni farmacologiche tra cobicistat e GHB, studi formali di farmacocinetica la valutazione di questo problema è carente.