Essai clinique pour évaluer les interactions pharmacologiques entre le γ-hydroxybutyrate (GHB) et le cobicistat (GHB_Cobi)

L'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) est un composé endogène présent dans la plupart des tissus de mammifères à des concentrations nanomolaires et un métabolite mineur ou précurseur de l'acide gammaaminobutyrique (GABA). Le GHB a été synthétisé pour la première fois en 1960 par le biochimiste français H.-M. Laborit qui cherchait des analogues du GABA. Actuellement, l'oxybate de sodium GHB de formulation médicale (Xyrem®) est approuvé dans différents pays pour des utilisations aussi variées que l'anesthésie générale, le traitement du sevrage alcoolique et de la dépendance, et la cataplexie associée à la narcolepsie.

La pharmacocinétique du GHB est caractérisée par une absorption orale rapide, avec des concentrations maximales dans le plasma 20 à 45 min après l'administration et une demi-vie de 20 à 30 min. La majorité de la dose est complètement éliminée en 4 à 8 h. Le métabolisme du GHB se produit via la GHB déshydrogénase, qui le transforme en semialdéhyde succinique et, par une deuxième étape d'oxydation avec transformation en acide succinique, il est ensuite finalement métabolisé en eau et excrété par l'haleine sous forme de dioxyde de carbone. Cependant, l'exposition au GHB est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et il a été suggéré qu'il s'agit d'un métabolisme présystémique (premier passage hépatique) médié par le système CYP450 chez l'homme.

Au cours des années 1980, l'accès facile aux produits contenant du GHB a conduit à diverses utilisations non approuvées, notamment la perte de poids, la musculation et le traitement de l'insomnie, parfois avec de graves effets à long terme. Au cours des dernières années, le GHB est devenu une préoccupation majeure dans les salles d'urgence de certains pays en raison d'une augmentation importante du nombre de cas d'intoxications.

Étant donné que la drogue est à la fois peu coûteuse et facile à ingérer, elle est populaire comme «drogue de fête». Les effets calmants et euphorisants du GHB à faible dose (20-30 mg/kg) ont valu à la drogue le surnom d'« ecstasy liquide ». À des doses plus élevées (> 50 mg/kg), les effets hypnotiques sont plus importants et à des doses > 60 mg/kg, un coma, des convulsions et une dépression respiratoire peuvent survenir. La caractéristique clinique de l'empoisonnement au GHB est l'apparition rapide d'un coma, avec dépression respiratoire, hypoventilation et bradycardie. L'association avec l'alcool potentialise ces effets, en particulier la dépression respiratoire et l'hypotension.

On pense que la consommation régulière de GHB est relativement plus élevée dans la communauté lesbienne, gay, bisexuelle et transgenre. Des preuves anecdotiques suggèrent que l'utilisation du GHB augmente et cela peut être dû en partie à une augmentation de l'incidence du chemsex. Le chemsex est une forme spécifique de consommation de drogues récréatives impliquant des drogues spécifiques telles que le GHB/γ-butyrolactone (GBL), la méthylamphétamine et la méphédrone, seules ou en combinaison, pour améliorer ou prolonger les séances sexuelles. Ces séances peuvent durer plusieurs jours, impliquer plusieurs partenaires et inclure des comportements à haut risque.

Bien que le phénomène du chemsex se soit initialement limité à la zone métropolitaine de Londres, il se répand dans d'autres grandes villes européennes, ce qui en fait un problème de santé mondial émergent. Le chemsex est particulièrement fréquent chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (HSH) et chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH), jusqu'à 50 % des HSH séropositifs déclarant avoir été engagés dans le chemsex au cours des derniers mois.

La consommation de drogues récréatives chez les PVVIH a été associée à des pratiques à haut risque de maladies sexuellement transmissibles. De plus, l'utilisation de médicaments chez les patients sous traitement antirétroviral (ART) pourrait entraîner des interactions pharmacologiques avec un risque potentiel de surdosage. Il convient de noter que l'utilisation généralisée de drogues chemsex a entraîné une augmentation des taux de surdose et de décès associés, et Handley & Flanagan ont signalé une augmentation du nombre de cas d'empoisonnement mortel au GHB, à la méphédrone et à la kétamine en Angleterre et au Pays de Galles depuis 2008. De plus, des décès associés au GHB ont été signalés aux États-Unis, au Canada, en Europe et en Australie.

Le cobicistat (GS-9350) est un activateur pharmacocinétique qui a été développé pour inhiber l'activité du CYP3A en fonction du temps et de la concentration, stimulant ainsi d'autres médicaments antirétroviraux. Les résultats des essais cliniques ont montré qu'il peut augmenter l'exposition plasmatique à l'elvitégravir, à l'atazanavir et au darunavir. De même, le cobicistat augmente l'exposition à de nombreux autres xénobiotiques. Par exemple, il est bien connu que l'inhibition du CYP3A4 entraîne une augmentation significative des concentrations de sildénafil et d'autres agents de la dysfonction érectile, et qu'un ajustement de la dose est nécessaire dans ce scénario. De même, l'inhibition du CYP3A4 a augmenté l'exposition à la kétamine dans un petit essai clinique chez des volontaires sains.

Il existe deux rapports de cas dans la littérature sur des surdoses bien documentées de GHB et de MDMA mettant la vie en danger chez des patients séropositifs traités par de fortes doses de ritonavir (600 mg bid). Cependant, la possibilité de cette interaction médicamenteuse avec les faibles doses de pharmacoenhancers actuellement utilisées (ritonavir 100 mg qd, cobicistat 150 mg qd) est encore sujette à débat, Malgré des données suggérant la possibilité d'interactions médicamenteuses entre le cobicistat et le GHB, des études pharmacocinétiques formelles l'évaluation de cette question fait défaut.